Inhalační RNA terapie obnovuje plicní protein u modelů cystické fibrózy

Výzkumníci z Torontské univerzity prokázali, že chemicky modifikované molekuly transferové RNA (tRNA), dodávané do plic prostřednictvím inhalačních nanočástic, mohou obnovit produkci kritického proteinu u modelů cystické fibrózy, což nabízí potenciální cestu léčby pro pacienty, kteří nereagují na stávající léky.

Studie, publikovaná ve čtvrtek v časopise Science, představuje to, co tým nazývá základním krokem k nové třídě léků na bázi RNA, schopných řešit tisíce genetických onemocnění způsobených společným typem mutace.eurekalert+1

Jak to funguje

Výzkum se zaměřuje na "nesmyslné mutace", které vkládají předčasné stop signály do genetického kódu a brání buňkám produkovat plnohodnotné funkční proteiny. Tyto mutace tvoří zhruba 11 % dědičných genetických poruch a postihují přibližně jednoho z deseti pacientů s cystickou fibrózou, kterým nemohou pomoci CFTR modulátory, jako je Trikafta od společnosti Vertex Pharmaceuticals ↗ 0.22%.genengnews+1

Tým pod vedením Bowena Li, docenta na Leslie Dan Faculty of Pharmacy Torontské univerzity, navrhl supresorové tRNA, které rozpoznají předčasné stop kodony a vloží správnou aminokyselinu, což buňkám umožní obnovit tvorbu plnohodnotných proteinů. Klíčový pokrok přinesl spoluautor Haissi Cui, který identifikoval jedinou chemickou modifikaci odvozenou z přirozených tRNA, díky níž jsou navržené molekuly aktivnější a mají delší účinek.utoronto

Pro dodání terapie tým vyvinul na míru šité lipidové nanočástice, přičemž během jediného dne syntetizoval asi 1 000 strukturně rozmanitých lipidů, aby našel optimální kandidáty pro dodání tRNA do plic.utoronto

Preklinické výsledky

V lidských buňkách dýchacích cest nesoucích dvě běžné nesmyslné mutace zůstal obnovený protein CFTR funkční déle než 40 dní. U modelu organoidu odvozeného od pacienta se složitým genotypem obsahujícím čtyři mutace, z nichž dvě byly nesmyslné, nefungovala modifikovaná tRNA ani Trikafta samostatně. Když však byly kombinovány, buňky pacienta zareagovaly: tRNA obnovila produkci plnohodnotného proteinu, zatímco Trikafta podpořila jeho skládání a aktivitu.genengnews+1

"Byl to pro nás skvělý okamžik, kdy jsme viděli potenciál této terapie," řekl spoluautor Jingan Chen, doktorand v Liově laboratoři.utoronto

Širší důsledky

Protože nesmyslné mutace produkují pouze tři možné předčasné stop kodony bez ohledu na to, který gen je postižen, mohla by tato platforma teoreticky řešit onemocnění plic, mozku, svalů a dalších tkání pomocí společné terapeutické strategie. Liova laboratoř již pracuje na rozšíření dodávání do dalších orgánů.eurekalert+1

V perspektivě doprovázející článek Jacob Myerson a Drew Weissman z Pensylvánské univerzity poznamenali, že "výsledky Chena a kol. mají důsledky pro tisíce pacientů s cystickou fibrózou", přičemž varovali, že před klinickým překladem bude zapotřebí další práce na profilech vedlejších účinků a kombinační terapii.genengnews