Inhalert RNA-terapi gjenoppretter lungeprotein ved cystisk fibrose

Forskere ved University of Toronto har vist at kjemisk modifiserte transfer-RNA-molekyler, levert til lungene via inhalerte nanopartikler, kan gjenopprette produksjonen av et kritisk protein i modeller for cystisk fibrose. Dette gir en potensiell behandlingsvei for pasienter som ikke responderer på eksisterende medisiner.

Studien, som ble publisert torsdag i Science, representerer det teamet kaller et fundamentalt skritt mot en ny klasse RNA-baserte medisiner som kan adressere tusenvis av genetiske sykdommer forårsaket av en felles type mutasjon.eurekalert+1

Hvordan det fungerer

Forskningen retter seg mot "nonsens-mutasjoner", som setter inn for tidlige stoppsignaler i den genetiske koden og hindrer celler i å produsere fullengde, funksjonelle proteiner. Disse mutasjonene står for omtrent 11 % av arvelige genetiske lidelser og påvirker omtrent én av ti pasienter med cystisk fibrose, som ikke kan dra nytte av CFTR-modulatorer som Vertex Pharmaceuticals sin ↗ 0.57% Trikafta.genengnews+1

Ledet av Bowen Li, førsteamanuensis ved U of T's Leslie Dan Faculty of Pharmacy, utviklet teamet suppressor-tRNA-er som gjenkjenner for tidlige stoppkodoner og setter inn riktig aminosyre, noe som lar cellene gjenoppta byggingen av fullengde proteiner. Et viktig fremskritt kom fra medforfatter Haissi Cui, som identifiserte en enkelt kjemisk modifikasjon hentet fra naturlige tRNA-er som gjorde de konstruerte molekylene mer aktive og mer langvarige.utoronto

For å levere terapien utviklet teamet skreddersydde lipid-nanopartikler, der de syntetiserte omtrent 1000 strukturelt varierte lipider på en enkelt dag for å finne optimale kandidater for tRNA-levering til lungene.utoronto

Prekliniske resultater

I menneskelige luftveisceller med to vanlige nonsens-mutasjoner forble det gjenopprettede CFTR-proteinet funksjonelt i mer enn 40 dager. I en pasientavledet organoid-modell med en kompleks genotype som inneholdt fire mutasjoner, hvorav to var nonsens-mutasjoner, fungerte verken det modifiserte tRNA-et eller Trikafta alene. Men når de ble kombinert, responderte pasientens celler: tRNA-et gjenopprettet produksjonen av fullengde protein, mens Trikafta støttet folding og aktivitet.genengnews+1

"Det var et stort øyeblikk for oss, hvor vi så potensialet i terapien," sa medforfatter Jingan Chen, en doktorgradskandidat i Lis laboratorium.utoronto

Bredere implikasjoner

Fordi nonsens-mutasjoner bare produserer tre mulige for tidlige stoppkodoner uavhengig av hvilket gen som er påvirket, kan plattformen teoretisk sett adressere sykdommer i lunger, hjerne, muskler og annet vev med en felles terapeutisk strategi. Lis laboratorium jobber allerede med å utvide leveringen til andre organer.eurekalert+1

I et perspektiv som følger med artikkelen, bemerket Jacob Myerson og Drew Weissman fra University of Pennsylvania at "resultatene til Chen et al. har implikasjoner for tusenvis av pasienter med cystisk fibrose," samtidig som de advarte om at videre arbeid med bivirkninger og profiler for kombinasjonsbehandling vil være nødvendig før klinisk overføring.genengnews