Inhaloitava RNA-hoito palauttaa keuhkoproteiinin kystisen fibroosin malleissa

Toronton yliopiston tutkijat ovat osoittaneet, että kemiallisesti muokatut siirtäjä-RNA-molekyylit, jotka toimitetaan keuhkoihin inhaloitavien nanopartikkelien avulla, voivat palauttaa kriittisen proteiinin tuotannon kystisen fibroosin malleissa. Tämä tarjoaa mahdollisen hoitomuodon potilaille, jotka eivät reagoi nykyisiin lääkkeisiin.

Torstaina Science-lehdessä julkaistu tutkimus edustaa tutkijoiden mukaan perustavanlaatuista askelta kohti uudenlaisia RNA-pohjaisia lääkkeitä, joilla voidaan hoitaa tuhansia yhteisen mutaatiotyypin aiheuttamia geneettisiä sairauksia.eurekalert+1

Miten se toimii

Tutkimus kohdistuu "nonsense-mutaatioihin", jotka lisäävät geneettiseen koodiin ennenaikaisia lopetusmerkkejä ja estävät soluja tuottamasta täyspitkiä, toimivia proteiineja. Nämä mutaatiot aiheuttavat noin 11 % perinnöllisistä geneettisistä sairauksista ja vaikuttavat noin joka kymmenenteen kystistä fibroosia sairastavaan potilaaseen, jotka eivät saa apua CFTR-modulaattoreista, kuten Vertex Pharmaceuticalsin ↘ 2.12% Trikaftasta.genengnews+1

Toronton yliopiston Leslie Danin farmasian tiedekunnan apulaisprofessori Bowen Lin johtama tiimi kehitti suppressori-tRNA-molekyylejä, jotka tunnistavat ennenaikaiset lopetuskodonit ja lisäävät oikean aminohapon, jolloin solut voivat jatkaa täyspitkien proteiinien rakentamista. Keskeinen edistysaskel tuli toiselta pääkirjoittajalta Haissi Cuilta, joka tunnisti luonnollisista tRNA-molekyyleistä peräisin olevan kemiallisen muokkauksen, joka teki muokatuista molekyyleistä aktiivisempia ja pitkäikäisempiä.utoronto

Tiimi kehitti hoidon toimittamiseen räätälöityjä lipidinanopartikkeleita syntetisoimalla noin 1 000 rakenteellisesti erilaista lipidia yhdessä päivässä löytääkseen optimaaliset ehdokkaat tRNA:n toimittamiseen keuhkoihin.utoronto

Prekliiniset tulokset

Ihmisen hengitystiesoluissa, joissa oli kaksi yleistä nonsense-mutaatiota, palautettu CFTR-proteiini pysyi toiminnallisena yli 40 päivää. Potilaasta peräisin olevassa organoidimallissa, jossa oli monimutkainen genotyyppi ja neljä mutaatiota – joista kaksi oli nonsense-tyyppisiä – eivät muokattu tRNA eivätkä Trikafta toimineet yksinään. Mutta yhdistettynä potilaan solut reagoivat: tRNA palautti täyspitkän proteiinin tuotannon, kun taas Trikafta tuki sen laskostumista ja aktiivisuutta.genengnews+1

"Se oli meille hieno hetki, jolloin näimme hoidon potentiaalin", sanoi toinen pääkirjoittaja Jingan Chen, joka on tohtorikoulutettava Lin laboratoriossa.utoronto

Laajemmat vaikutukset

Koska nonsense-mutaatiot tuottavat vain kolme mahdollista ennenaikaista lopetuskodonia riippumatta siitä, mikä geeni on kyseessä, alusta voisi teoriassa hoitaa keuhkojen, aivojen, lihasten ja muiden kudosten sairauksia yhteisellä hoitostrategialla. Lin laboratorio työskentelee jo hoidon laajentamiseksi muihin elimiin.eurekalert+1

Artikkelin ohessa julkaistussa katsauksessa Pennsylvanian yliopiston Jacob Myerson ja Drew Weissman totesivat, että "Chenin ja kollegoiden tuloksilla on vaikutuksia tuhansille kystistä fibroosia sairastaville potilaille", mutta varoittivat, että sivuvaikutusten ja yhdistelmähoitojen profiilien tutkiminen vaatii vielä lisätyötä ennen kliinistä soveltamista.genengnews