Une nouvelle technique CRISPR détruit les cellules cancéreuses en déchiquetant leur ADN

Des scientifiques ont conçu un système CRISPR qui détruit sélectivement les cellules cancéreuses en déchiquetant leur matériel génétique, offrant une nouvelle arme potentielle contre certaines des tumeurs les plus mortelles et les plus résistantes aux traitements. La recherche, publiée dans Nature le 8 juin, démontre que l'approche peut distinguer les cellules cancéreuses des cellules saines sur la base d'une différence d'un seul nucléotide, puis oblitérer uniquement les cellules malades.cancer.ucsf+2

Transformer CRISPR en destructeur

L'étude, dirigée par le premier auteur Jingkun Zeng du laboratoire de Jennifer Doudna à l'Innovative Genomics Institute, réutilise une protéine CRISPR appelée Cas12a2, non pas pour éditer des gènes, mais pour tuer. Contrairement au système Cas9 familier qui agit comme des ciseaux moléculaires pour des modifications précises, Cas12a2 fonctionne davantage comme une déchiqueteuse de papier. Une fois qu'il détecte une séquence d'ARN cible unique aux cellules cancéreuses, l'enzyme s'active et commence à découper toute la chromatine à l'intérieur de la cellule, déclenchant des dommages irréversibles à l'ADN et la mort cellulaire.gladstone+1

L'équipe a programmé le système pour reconnaître les transcrits d'ARNm de p53 mutant. Les mutations du suppresseur de tumeur p53 se retrouvent dans près de la moitié de tous les cancers et jusqu'à 70 à 90 pour cent des cas de cancer de l'ovaire, du pancréas et du poumon non à petites cellules. Malgré des décennies d'efforts, aucun médicament approuvé ciblant p53 n'existe, ce qui lui vaut l'étiquette de « non traitable ».cancer.ucsf+1

« C'est la première fois que nous parvenons à cibler p53 avec une telle précision », a déclaré Zeng à GEN, notant que le système peut distinguer des cellules ne différant que d'un seul nucléotide.genengnews

De la boîte de Pétri aux modèles murins

Dans des cultures cellulaires contenant à la fois des cellules saines et cancéreuses, le système CRISPR-Cas12a2 a initié le déchiquetage de la chromatine et la mort cellulaire uniquement lorsque l'ARN mutant était présent, laissant les cellules dotées de la version saine presque totalement indemnes. L'équipe a ensuite démontré l'efficacité thérapeutique dans des modèles murins de tumeurs du poumon et du foie.nature+2

« Lorsque les gens traitent le cancer par chimiothérapie ou radiothérapie, cela tue essentiellement toutes les cellules en division du corps, y compris les cellules saines », a déclaré Zeng. « Avec cette technologie, c'est beaucoup, beaucoup plus précis ».gladstone

Une plateforme programmable

Les chercheurs affirment que la programmabilité du système est l'un de ses principaux avantages. En échangeant de nouveaux ARN guides, les scientifiques peuvent rapidement adapter la technologie pour cibler différentes mutations cancéreuses, un processus bien plus rapide que le développement de nouveaux médicaments à petites molécules ou d'anticorps. L'approche peut également être multiplexée pour reconnaître plusieurs mutations simultanément.genengnews+1

« Non seulement cette approche peut cibler les cancers 'non traitables' que nous connaissons, mais nous pouvons également l'adapter facilement et rapidement à de nouvelles mutations », a déclaré Doudna, qui a reçu le prix Nobel de chimie 2020 pour la co-découverte de CRISPR-Cas9.gladstone

L'administration du système CRISPR dans les cellules ciblées reste un défi, partagé par toutes les thérapies d'édition génique. L'équipe poursuit actuellement des collaborations pour appliquer la technologie à d'autres types de cancer, notamment les cancers du cerveau, de la prostate et de l'ovaire.genengnews