Neue CRISPR-Technik zerstört Krebszellen durch Zerkleinerung ihrer DNA

Wissenschaftler haben ein CRISPR-System entwickelt, das Krebszellen selektiv durch die Zerkleinerung ihres genetischen Materials zerstört und eine potenzielle neue Waffe gegen einige der tödlichsten und behandlungsresistentesten Tumoren bietet. Die am 8. Juni in Nature veröffentlichte Forschung zeigt, dass der Ansatz in der Lage ist, Krebszellen von gesunden Zellen anhand eines einzigen Nukleotidunterschieds zu unterscheiden – und dann nur die erkrankten Zellen auszulöschen.cancer.ucsf+2

CRISPR in einen Zerstörer verwandeln

Die Studie, geleitet von Erstautor Jingkun Zeng aus dem Labor von Jennifer Doudna am Innovative Genomics Institute, nutzt ein CRISPR-Protein namens Cas12a2 um – nicht um Gene zu bearbeiten, sondern um zu töten. Im Gegensatz zum bekannten Cas9-System, das als molekulare Schere für präzise Schnitte fungiert, funktioniert Cas12a2 eher wie ein Aktenvernichter. Sobald es eine für Krebszellen einzigartige Ziel-RNA-Sequenz erkennt, aktiviert sich das Enzym und beginnt, das gesamte Chromatin in der Zelle zu zerschneiden, was irreversible DNA-Schäden und den Zelltod auslöst.gladstone+1

Das Team programmierte das System so, dass es mutierte p53-mRNA-Transkripte erkennt. Mutationen im p53-Tumorsuppressor finden sich in fast der Hälfte aller Krebsarten und in bis zu 70–90 Prozent der Fälle von Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Trotz jahrzehntelanger Bemühungen gibt es kein zugelassenes Medikament, das auf p53 abzielt, was ihm das Etikett „nicht medikamentös behandelbar“ einbrachte.cancer.ucsf+1

„Es ist das erste Mal, dass es uns gelungen ist, p53 mit einer solchen Präzision anzugreifen“, sagte Zeng gegenüber GEN und merkte an, dass das System Zellen unterscheiden kann, die sich nur um ein Nukleotid unterscheiden.genengnews

Von der Petrischale zu Mausmodellen

In Zellkulturen, die sowohl gesunde als auch Krebszellen enthielten, löste das CRISPR-Cas12a2-System die Chromatin-Zerkleinerung und den Zelltod nur dann aus, wenn mutierte RNA vorhanden war, während Zellen mit der gesunden Version fast völlig unversehrt blieben. Das Team demonstrierte dann die therapeutische Wirksamkeit in Mausmodellen für Lungen- und Lebertumoren.nature+2

„Wenn Menschen Krebs mit Chemotherapie oder Strahlentherapie behandeln, werden im Grunde alle sich teilenden Zellen im Körper abgetötet, einschließlich gesunder Zellen“, sagte Zeng. „Mit dieser Technologie ist es viel, viel präziser.“gladstone

Eine programmierbare Plattform

Die Forscher sagen, dass die Programmierbarkeit des Systems zu seinen Hauptvorteilen gehört. Durch den Austausch neuer Guide-RNAs können Wissenschaftler die Technologie schnell anpassen, um verschiedene Krebsmutationen anzugreifen – ein Prozess, der weitaus schneller ist als die Entwicklung neuer niedermolekularer Medikamente oder Antikörper. Der Ansatz kann auch multiplexiert werden, um mehrere Mutationen gleichzeitig zu erkennen.genengnews+1

„Dieser Ansatz kann nicht nur die uns bekannten ‚nicht medikamentös behandelbaren‘ Krebsarten angreifen, wir können ihn auch einfach und schnell an neue Mutationen anpassen“, sagte Doudna, die 2020 den Nobelpreis für Chemie für die Mitentdeckung von CRISPR-Cas9 erhielt.gladstone

Die Verabreichung des CRISPR-Systems in Zielzellen bleibt eine Herausforderung, die alle Gen-Editierungstherapien teilen. Das Team verfolgt nun Kooperationen, um die Technologie auf weitere Krebsarten anzuwenden, darunter Hirn-, Prostata- und Eierstockkrebs.genengnews