Ny CRISPR-teknikk ødelegger kreftceller ved å makulere DNA-et deres

Forskere har utviklet et CRISPR-system som selektivt ødelegger kreftceller ved å makulere det genetiske materialet deres, noe som tilbyr et potensielt nytt våpen mot noen av de dødeligste og mest behandlingsresistente svulstene. Forskningen, publisert i Nature den 8. juni, viser at metoden kan skille kreftceller fra friske celler basert på en forskjell på ett enkelt nukleotid – for så å utslette kun de syke cellene.cancer.ucsf+2

Å gjøre CRISPR til en ødelegger

Studien, ledet av førsteforfatter Jingkun Zeng fra Jennifer Doudnas laboratorium ved Innovative Genomics Institute, gjenbruker et CRISPR-protein kalt Cas12a2 – ikke for å redigere gener, men for å drepe. I motsetning til det kjente Cas9-systemet som fungerer som molekylære sakser for presise redigeringer, fungerer Cas12a2 mer som en makuleringsmaskin. Når den oppdager en mål-RNA-sekvens som er unik for kreftceller, aktiveres enzymet og begynner å kutte opp alt kromatin inne i cellen, noe som utløser irreversibel DNA-skade og celledød.gladstone+1

Teamet programmerte systemet til å gjenkjenne mutante p53-mRNA-transkripter. Mutasjoner i p53-tumorsuppressoren finnes i nesten halvparten av all kreft og opptil 70–90 prosent av tilfellene av eggstokkreft, bukspyttkjertelkreft og ikke-småcellet lungekreft. Til tross for tiår med innsats finnes det ingen godkjente legemidler som retter seg mot p53, noe som har gitt det merkelappen «ikke-medisinerbar».cancer.ucsf+1

«Det er første gang vi har klart å målrette p53 med en slik presisjon,» sa Zeng til GEN, og bemerket at systemet kan skille celler som bare skiller seg med ett nukleotid.genengnews

Fra petriskål til musemodeller

I cellekulturer som inneholdt både friske og kreftceller, initierte CRISPR-Cas12a2-systemet kromatinmakulering og celledød kun når mutant-RNA var til stede, og lot celler med den friske versjonen være nesten helt uskadd. Teamet demonstrerte deretter terapeutisk effekt i musemodeller av lunge- og leversvulster.nature+2

«Når folk behandler kreft med cellegift eller strålebehandling, dreper det i hovedsak alle delende celler i kroppen, inkludert friske celler,» sa Zeng. «Med denne teknologien er det mye, mye mer presist».gladstone

En programmerbar plattform

Forskerne sier at systemets programmerbarhet er en av dets viktigste fordeler. Ved å bytte inn nye guide-RNA-er kan forskere raskt tilpasse teknologien til å målrette ulike kreftmutasjoner – en prosess som er langt raskere enn å utvikle nye småmolekylære legemidler eller antistoffer. Metoden kan også multiplekses for å gjenkjenne flere mutasjoner samtidig.genengnews+1

«Ikke bare kan denne tilnærmingen målrette de 'ikke-medisinerbare' kreftformene vi kjenner til, vi kan også enkelt og raskt tilpasse dette til nye mutasjoner,» sa Doudna, som mottok Nobelprisen i kjemi i 2020 for medoppdagelsen av CRISPR-Cas9.gladstone

Levering av CRISPR-systemet inn i målceller er fortsatt en utfordring, en utfordring som deles av alle genterapi-behandlinger. Teamet søker nå samarbeid for å bruke teknologien på flere krefttyper, inkludert hjerne-, prostata- og eggstokkreft.genengnews