Νέα τεχνική CRISPR καταστρέφει καρκινικά κύτταρα τεμαχίζοντας το DNA τους

Επιστήμονες σχεδίασαν ένα σύστημα CRISPR που καταστρέφει επιλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα τεμαχίζοντας το γενετικό τους υλικό, προσφέροντας ένα πιθανό νέο όπλο ενάντια σε ορισμένους από τους πιο θανατηφόρους και ανθεκτικούς στη θεραπεία όγκους. Η έρευνα, που δημοσιεύθηκε στο Nature στις 8 Ιουνίου, αποδεικνύει ότι η προσέγγιση μπορεί να διακρίνει τα καρκινικά κύτταρα από τα υγιή με βάση μια διαφορά ενός μόνο νουκλεοτιδίου — και στη συνέχεια να εξολοθρεύσει μόνο τα νοσούντα κύτταρα.cancer.ucsf+2

Μετατρέποντας το CRISPR σε καταστροφέα

Η μελέτη, με επικεφαλής τον πρώτο συγγραφέα Jingkun Zeng από το εργαστήριο της Jennifer Doudna στο Innovative Genomics Institute, επαναχρησιμοποιεί μια πρωτεΐνη CRISPR που ονομάζεται Cas12a2 — όχι για να επεξεργάζεται γονίδια, αλλά για να σκοτώνει. Σε αντίθεση με το γνωστό σύστημα Cas9 που λειτουργεί ως μοριακό ψαλίδι για ακριβείς επεμβάσεις, το Cas12a2 λειτουργεί περισσότερο σαν καταστροφέας εγγράφων. Μόλις ανιχνεύσει μια αλληλουχία RNA-στόχο μοναδική για τα καρκινικά κύτταρα, το ένζυμο ενεργοποιείται και αρχίζει να τεμαχίζει όλη τη χρωματίνη μέσα στο κύτταρο, προκαλώντας μη αναστρέψιμη βλάβη στο DNA και κυτταρικό θάνατο.gladstone+1

Η ομάδα προγραμμάτισε το σύστημα να αναγνωρίζει μεταλλαγμένα μεταγραφήματα mRNA p53. Μεταλλάξεις στον καταστολέα όγκων p53 εντοπίζονται σε σχεδόν τους μισούς από όλους τους καρκίνους και έως και στο 70–90 τοις εκατό των περιπτώσεων καρκίνου των ωοθηκών, του παγκρέατος και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Παρά τις δεκαετίες προσπαθειών, δεν υπάρχει εγκεκριμένο φάρμακο που να στοχεύει την p53, κερδίζοντας τον χαρακτηρισμό «μη φαρμακεύσιμη».cancer.ucsf+1

«Είναι η πρώτη φορά που καταφέραμε να στοχεύσουμε την p53 με τέτοια ακρίβεια», δήλωσε ο Zeng στο GEN, σημειώνοντας ότι το σύστημα μπορεί να διακρίνει κύτταρα που διαφέρουν κατά ένα μόνο νουκλεοτίδιο.genengnews

Από το τρυβλίο Petri στα μοντέλα ποντικών

Σε κυτταρικές καλλιέργειες που περιείχαν τόσο υγιή όσο και καρκινικά κύτταρα, το σύστημα CRISPR-Cas12a2 ξεκίνησε τον τεμαχισμό της χρωματίνης και τον κυτταρικό θάνατο μόνο όταν υπήρχε μεταλλαγμένο RNA, αφήνοντας τα κύτταρα με την υγιή έκδοση σχεδόν εντελώς ανέπαφα. Η ομάδα στη συνέχεια απέδειξε τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα σε μοντέλα ποντικών με όγκους στους πνεύμονες και το ήπαρ.nature+2

«Όταν οι άνθρωποι αντιμετωπίζουν τον καρκίνο με χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, ουσιαστικά σκοτώνουν όλα τα διαιρούμενα κύτταρα στο σώμα, συμπεριλαμβανομένων των υγιών κυττάρων», είπε ο Zeng. «Με αυτή την τεχνολογία, είναι πολύ, πολύ πιο ακριβές».gladstone

Μια προγραμματιζόμενη πλατφόρμα

Οι ερευνητές λένε ότι η προγραμματισιμότητα του συστήματος είναι ένα από τα κύρια πλεονεκτήματά του. Ανταλλάσσοντας νέα RNA οδηγούς, οι επιστήμονες μπορούν να προσαρμόσουν γρήγορα την τεχνολογία για να στοχεύσουν διαφορετικές μεταλλάξεις καρκίνου — μια διαδικασία πολύ πιο γρήγορη από την ανάπτυξη νέων φαρμάκων μικρών μορίων ή αντισωμάτων. Η προσέγγιση μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί πολλαπλά για την αναγνώριση πολλαπλών μεταλλάξεων ταυτόχρονα.genengnews+1

«Όχι μόνο μπορεί αυτή η προσέγγιση να στοχεύσει τους 'μη φαρμακεύσιμους' καρκίνους που γνωρίζουμε, αλλά μπορούμε επίσης εύκολα και γρήγορα να την προσαρμόσουμε σε νέες μεταλλάξεις», δήλωσε η Doudna, η οποία έλαβε το Νόμπελ Χημείας 2020 για τη συν-ανακάλυψη του CRISPR-Cas9.gladstone

Η παράδοση του συστήματος CRISPR στα στοχευμένα κύτταρα παραμένει μια πρόκληση, κοινή σε όλες τις θεραπείες γονιδιακής επεξεργασίας. Η ομάδα επιδιώκει τώρα συνεργασίες για την εφαρμογή της τεχνολογίας σε επιπλέον τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του εγκεφάλου, του προστάτη και των ωοθηκών.genengnews