Un outil CRISPR réécrit le gène de Huntington et atténue les symptômes chez la souris

Des chercheurs de l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign ont démontré qu'un outil d'édition génétique de précision peut réduire la charge protéique toxique et les symptômes neurologiques de la maladie de Huntington chez la souris, non pas en réduisant au silence le gène, mais en réécrivant subtilement la manière dont il est lu.

Un nouveau paradigme thérapeutique

L'étude, publiée dans Nature Biomedical Engineering le 29 juillet, marque une rupture avec les précédentes approches de thérapie génique qui visaient à désactiver complètement le gène de la huntingtine (HTT). Au lieu de cela, l'équipe dirigée par Pablo Perez-Pinera et Thomas Gaj, professeurs de bio-ingénierie, a conçu des éditeurs de bases CRISPR qui convertissent chimiquement une seule base d'ADN sans couper les deux brins de la double hélice. Cette modification amène la machinerie cellulaire à ignorer une petite section du gène, l'exon 13, qui code pour les sites où la protéine est clivée en fragments neurotoxiques.genengnews+2

"Au lieu d'inactiver complètement la protéine ou de cibler des voies collatérales, nous introduisons une très petite modification dans le gène qui change la façon dont la protéine est traitée par les cellules", a déclaré Perez-Pinera. "Pour la maladie de Huntington, c'est une avancée passionnante car il n'existe aucun remède et le fait d'avoir plusieurs traitements potentiels en cours de développement donne de l'espoir."news.illinois

Résultats chez la souris

L'équipe a passé au crible plus de 140 éditeurs de bases pour trouver les candidats offrant le meilleur équilibre entre efficacité sur la cible et effets hors cible minimaux. Les éditeurs principaux ont été administrés via des virus adéno-associés directement dans le cerveau de souris porteuses de gènes HTT mutants. Les animaux traités ont accumulé moins de fragments de huntingtine toxique, ont présenté des symptômes réduits liés à la maladie et ont montré moins de dégénérescence cérébrale par rapport aux témoins non traités.bioengineer+1

"Nos éditeurs de bases ont été développés pour cibler la région du HTT qui, lorsqu'elle est clivée, peut déclencher la chaîne d'événements menant aux fragments toxiques", a expliqué Gaj. "Le résultat est qu'au lieu de désactiver complètement la protéine, nous modifions la façon dont le gène est lu afin que les fragments de protéines les plus dommageables ne soient pas produits."news.illinois

Prochaines étapes

Les chercheurs prévoient d'évaluer leurs éditeurs principaux sur des modèles de souris humanisées pour évaluer la tolérance et déterminer si l'édition réduit le HTT normal en dessous d'un seuil de sécurité. Ils ont également l'intention d'effectuer des tests sur une gamme de doses chez de grands animaux afin de définir une fenêtre thérapeutique. Les objectifs à long terme incluent de rendre l'administration au cerveau moins invasive et moins dépendante des vecteurs viraux, et d'adapter l'approche pour cibler d'autres régions toxiques de la protéine HTT.genengnews+2

Environ 41 000 personnes aux États-Unis sont atteintes de la maladie de Huntington symptomatique, et plus de 200 000 risquent d'hériter de cette pathologie. Il n'existe actuellement aucun remède.genengnews