Nástroj CRISPR přepisuje gen Huntingtonovy choroby a mírní příznaky u myší

Vědci z University of Illinois Urbana-Champaign prokázali, že precizní nástroj pro úpravu genů může snížit zátěž toxickými proteiny a neurologické příznaky Huntingtonovy choroby u myší – nikoliv umlčením genu, ale jemným přepsáním způsobu, jakým je čten.

Nové paradigma léčby

Studie, publikovaná 29. července v časopise Nature Biomedical Engineering, představuje odklon od předchozích přístupů genové terapie, které se snažily gen pro huntingtin (HTT) zcela vypnout. Místo toho tým vedený profesory bioinženýrství Pablem Perezem-Pinerou a Thomasem Gajem navrhl editory bází CRISPR, které chemicky přemění jedinou bázi DNA, aniž by přerušily obě vlákna dvojité šroubovice. Úprava způsobí, že buněčný aparát přeskočí malou část genu – exon 13 – který kóduje místa, kde je protein štěpen na neurotoxické fragmenty.genengnews+2

"Místo úplné inaktivace proteinu nebo cílení na vedlejší dráhy zavádíme do genu velmi malou úpravu, která mění způsob, jakým buňky protein zpracovávají," uvedl Perez-Pinera. "Pro Huntingtonovu chorobu je to vzrušující vývoj, protože na ni neexistuje lék a mít v procesu vývoje více možných léčebných postupů dává naději."news.illinois

Výsledky u myší

Tým prověřil více než 140 editorů bází, aby našel kandidáty s nejlepší rovnováhou mezi účinností na cílovém místě a minimálními vedlejšími účinky. Hlavní editory byly doručeny pomocí adeno-asociovaných virů přímo do mozku myší nesoucích mutantní geny HTT. Léčená zvířata akumulovala méně toxických fragmentů huntingtinu, vykazovala snížené příznaky spojené s onemocněním a vykazovala menší degeneraci mozku ve srovnání s neléčenými kontrolními skupinami.bioengineer+1

"Naše editory bází byly vyvinuty tak, aby cílily na oblast HTT, která po štěpení může iniciovat řetězec událostí vedoucích k toxickým fragmentům," řekl Gaj. "Výsledkem je, že místo úplného vypnutí proteinu měníme způsob, jakým je gen čten, takže nejškodlivější proteinové fragmenty nejsou produkovány."news.illinois

Další kroky

Vědci plánují vyhodnotit své hlavní editory u modelů humanizovaných myší, aby posoudili snášenlivost a zjistili, zda úprava nesnižuje hladinu normálního HTT pod bezpečnou hranici. Mají také v úmyslu testovat různé dávky u velkých zvířat, aby definovali terapeutické okno. Dlouhodobé cíle zahrnují méně invazivní doručování do mozku, menší závislost na virových vektorech a přizpůsobení přístupu k cílení na další toxické oblasti proteinu HTT.genengnews+2

Ve Spojených státech trpí symptomatickou Huntingtonovou chorobou přibližně 41 000 lidí a více než 200 000 je ohroženo dědičností tohoto stavu. V současné době neexistuje žádný lék.genengnews