CRISPR-verktyg skriver om Huntington-gen och lindrar symtom hos möss

Forskare vid University of Illinois Urbana-Champaign har visat att ett precisionsverktyg för genredigering kan minska belastningen av giftiga proteiner och neurologiska symtom vid Huntingtons sjukdom hos möss, inte genom att tysta genen, utan genom att subtilt skriva om hur den läses.

Ett nytt paradigm för behandling

Studien, som publicerades i Nature Biomedical Engineering den 29 juli, representerar ett avsteg från tidigare genterapi-metoder som syftade till att stänga av huntingtin-genen (HTT) helt. Istället designade teamet, lett av professorerna i bioingenjörskonst Pablo Perez-Pinera och Thomas Gaj, CRISPR-basredigerare som kemiskt konverterar en enskild DNA-bas utan att klippa båda strängarna i dubbelhelixen. Redigeringen får cellens maskineri att hoppa över en liten del av genen, exon 13, som kodar för platser där proteinet klyvs till neurotoxiska fragment.genengnews+2

"Istället för att inaktivera proteinet helt eller rikta in oss på sidovägar, introducerar vi en mycket liten ändring i genen som förändrar hur proteinet bearbetas av cellerna," sa Perez-Pinera. "För Huntingtons sjukdom är detta en spännande utveckling eftersom det inte finns något botemedel, och att ha flera möjliga behandlingar i pipelinen ger hopp."news.illinois

Resultat hos möss

Teamet screenade mer än 140 basredigerare för att hitta kandidater med den bästa balansen mellan effektivitet och minimala oavsiktliga effekter. De ledande redigerarna levererades via adeno-associerade virus direkt in i hjärnan på möss med muterade HTT-gener. Behandlade djur ackumulerade färre giftiga huntingtin-fragment, uppvisade minskade sjukdomsrelaterade symtom och visade mindre hjärndegeneration jämfört med obehandlade kontrollgrupper.bioengineer+1

"Våra basredigerare utvecklades för att rikta in sig på den region av HTT som, när den klyvs, kan initiera kedjan av händelser som leder till de giftiga fragmenten," sa Gaj. "Resultatet är att istället för att stänga av proteinet helt, ändrar vi hur genen läses så att de mest skadliga proteinfragmenten inte produceras."news.illinois

Nästa steg

Forskarna planerar att utvärdera sina ledande redigerare i humaniserade musmodeller för att bedöma tolerabilitet och avgöra om redigeringen minskar normalt HTT under en säker tröskel. De avser också att testa olika doser i större djur för att definiera ett terapeutiskt fönster. Långsiktiga mål inkluderar att göra leveransen till hjärnan mindre invasiv och mindre beroende av virala vektorer, samt att anpassa metoden för att rikta in sig på andra giftiga regioner av HTT-proteinet.genengnews+2

Cirka 41 000 personer i USA har symtomatisk Huntingtons sjukdom, och mer än 200 000 löper risk att ärva tillståndet. Det finns för närvarande inget botemedel.genengnews