Εργαλείο CRISPR επαναγράφει το γονίδιο της νόσου Huntington, μειώνοντας τα συμπτώματα σε ποντίκια

Ερευνητές στο Πανεπιστήμιο του Ιλινόις στην Urbana-Champaign απέδειξαν ότι ένα εργαλείο γονιδιακής επεξεργασίας ακριβείας μπορεί να μειώσει το φορτίο της τοξικής πρωτεΐνης και τα νευρολογικά συμπτώματα της νόσου Huntington σε ποντίκια, όχι απενεργοποιώντας το γονίδιο, αλλά επαναγράφοντας διακριτικά τον τρόπο με τον οποίο διαβάζεται.

Ένα νέο παράδειγμα για τη θεραπεία

Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Nature Biomedical Engineering στις 29 Ιουλίου, αποτελεί απόκλιση από προηγούμενες προσεγγίσεις γονιδιακής θεραπείας που στόχευαν στην πλήρη απενεργοποίηση του γονιδίου της χαντινγκτίνης (HTT). Αντίθετα, η ομάδα με επικεφαλής τους καθηγητές βιομηχανικής Pablo Perez-Pinera και Thomas Gaj, σχεδίασε επεξεργαστές βάσεων CRISPR που μετατρέπουν χημικά μία μόνο βάση DNA χωρίς να κόβουν και τις δύο έλικες της διπλής έλικας. Η επεξεργασία προκαλεί τον μηχανισμό του κυττάρου να παρακάμψει ένα μικρό τμήμα του γονιδίου, το εξώνιο 13, το οποίο κωδικοποιεί θέσεις όπου η πρωτεΐνη διασπάται σε νευροτοξικά θραύσματα.genengnews+2

"Αντί να απενεργοποιήσουμε πλήρως την πρωτεΐνη ή να στοχεύσουμε παράπλευρες οδούς, εισάγουμε μια πολύ μικρή επεξεργασία στο γονίδιο που αλλάζει τον τρόπο με τον οποίο η πρωτεΐνη επεξεργάζεται από τα κύτταρα", δήλωσε ο Perez-Pinera. "Για τη νόσο Huntington, αυτή είναι μια συναρπαστική εξέλιξη, επειδή δεν υπάρχει θεραπεία και η ύπαρξη πολλαπλών πιθανών θεραπειών υπό ανάπτυξη προσφέρει λόγο για ελπίδα".news.illinois

Αποτελέσματα σε ποντίκια

Η ομάδα εξέτασε περισσότερους από 140 επεξεργαστές βάσεων για να βρει υποψηφίους με την καλύτερη ισορροπία αποτελεσματικότητας στον στόχο και ελάχιστων επιδράσεων εκτός στόχου. Οι κορυφαίοι επεξεργαστές παραδόθηκαν μέσω αδενο-σχετιζόμενων ιών απευθείας στον εγκέφαλο ποντικών που έφεραν μεταλλαγμένα γονίδια HTT. Τα ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία συσσώρευσαν λιγότερα τοξικά θραύσματα χαντινγκτίνης, εμφάνισαν μειωμένα συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο και παρουσίασαν λιγότερο εκφυλισμό του εγκεφάλου σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου που δεν έλαβαν θεραπεία.bioengineer+1

"Οι επεξεργαστές βάσεων μας αναπτύχθηκαν για να στοχεύουν την περιοχή του HTT που, όταν διασπάται, μπορεί να ξεκινήσει την αλυσίδα των γεγονότων που οδηγεί στα τοξικά θραύσματα", δήλωσε ο Gaj. "Το αποτέλεσμα είναι ότι αντί να απενεργοποιήσουμε πλήρως την πρωτεΐνη, αλλάζουμε τον τρόπο με τον οποίο διαβάζεται το γονίδιο, ώστε να μην παράγονται τα πιο επιβλαβή πρωτεϊνικά θραύσματα".news.illinois

Επόμενα βήματα

Οι ερευνητές σχεδιάζουν να αξιολογήσουν τους κορυφαίους επεξεργαστές τους σε εξανθρωπισμένα μοντέλα ποντικών για να εκτιμήσουν την ανοχή και να προσδιορίσουν εάν η επεξεργασία μειώνει τη φυσιολογική HTT κάτω από ένα ασφαλές όριο. Προτίθενται επίσης να δοκιμάσουν ένα εύρος δόσεων σε μεγάλα ζώα για να καθορίσουν ένα θεραπευτικό παράθυρο. Οι μακροπρόθεσμοι στόχοι περιλαμβάνουν την καθιστώντας τη χορήγηση στον εγκέφαλο λιγότερο επεμβατική και λιγότερο εξαρτώμενη από ιικούς φορείς, καθώς και την προσαρμογή της προσέγγισης για τη στόχευση άλλων τοξικών περιοχών της πρωτεΐνης HTT.genengnews+2

Περίπου 41.000 άνθρωποι στις Ηνωμένες Πολιτείες πάσχουν από συμπτωματική νόσο Huntington, ενώ περισσότεροι από 200.000 διατρέχουν κίνδυνο κληρονομικότητας της πάθησης. Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία.genengnews