CRISPR-Tool schreibt Huntington-Gen um und lindert Symptome bei Mäusen

Forscher der University of Illinois Urbana-Champaign haben nachgewiesen, dass ein Präzisions-Gen-Editierungstool die Belastung durch toxische Proteine und die neurologischen Symptome der Huntington-Krankheit bei Mäusen reduzieren kann, nicht durch das Ausschalten des Gens, sondern durch eine subtile Umschreibung dessen, wie es gelesen wird.

Ein neues Paradigma für die Behandlung

Die am 29. Juli in Nature Biomedical Engineering veröffentlichte Studie stellt eine Abkehr von früheren Gentherapie-Ansätzen dar, die darauf abzielten, das Huntingtin-Gen (HTT) vollständig abzuschalten. Stattdessen entwickelte das Team unter der Leitung der Bioingenieur-Professoren Pablo Perez-Pinera und Thomas Gaj CRISPR-Basen-Editoren, die chemisch eine einzelne DNA-Base umwandeln, ohne beide Stränge der Doppelhelix zu durchtrennen. Die Editierung veranlasst die zelluläre Maschinerie dazu, einen kleinen Abschnitt des Gens zu überspringen, das Exon 13, welches Stellen kodiert, an denen das Protein in neurotoxische Fragmente gespalten wird.genengnews+2

"Anstatt das Protein vollständig zu inaktivieren oder auf Nebenwege abzuzielen, führen wir eine sehr kleine Änderung im Gen ein, die verändert, wie das Protein von den Zellen verarbeitet wird", sagte Perez-Pinera. "Für die Huntington-Krankheit ist dies eine spannende Entwicklung, da es keine Heilung gibt und mehrere mögliche Behandlungen in der Pipeline Grund zur Hoffnung geben."news.illinois

Ergebnisse bei Mäusen

Das Team untersuchte mehr als 140 Basen-Editoren, um Kandidaten mit dem besten Gleichgewicht zwischen Zielgenauigkeit und minimalen Off-Target-Effekten zu finden. Die führenden Editoren wurden mittels adeno-assoziierter Viren direkt in das Gehirn von Mäusen mit mutierten HTT-Genen eingebracht. Behandelte Tiere akkumulierten weniger toxische Huntingtin-Fragmente, zeigten reduzierte krankheitsbedingte Symptome und wiesen im Vergleich zu unbehandelten Kontrollgruppen eine geringere Gehirndegeneration auf.bioengineer+1

"Unsere Basen-Editoren wurden entwickelt, um auf die Region von HTT abzuzielen, die bei Spaltung die Kette von Ereignissen einleiten kann, die zu den toxischen Fragmenten führt", sagte Gaj. "Das Ergebnis ist, dass wir das Protein nicht vollständig abschalten, sondern die Art und Weise ändern, wie das Gen gelesen wird, sodass die schädlichsten Proteinfragmente nicht produziert werden."news.illinois

Nächste Schritte

Die Forscher planen, ihre führenden Editoren in humanisierten Mausmodellen zu bewerten, um die Verträglichkeit zu beurteilen und festzustellen, ob die Editierung das normale HTT unter einen sicheren Schwellenwert senkt. Sie beabsichtigen zudem, verschiedene Dosierungen bei größeren Tieren zu testen, um ein therapeutisches Fenster zu definieren. Langfristige Ziele umfassen eine weniger invasive Verabreichung ins Gehirn, die weniger auf virale Vektoren angewiesen ist, sowie die Anpassung des Ansatzes zur Bekämpfung anderer toxischer Regionen des HTT-Proteins.genengnews+2

Etwa 41.000 Menschen in den Vereinigten Staaten leiden an symptomatischer Huntington-Krankheit, und mehr als 200.000 sind gefährdet, die Erkrankung zu erben. Derzeit gibt es keine Heilung.genengnews