Un estudio de Cambridge resuelve la paradoja de los fármacos para adelgazar

Científicos de la Universidad de Cambridge han resuelto un dilema de larga data en la farmacología de la obesidad: por qué tanto la activación como el bloqueo de un mismo receptor pueden provocar pérdida de peso. La respuesta, publicada el 24 de julio en Nature Metabolism, radica en dos regiones cerebrales anatómicamente separadas que responden de formas opuestas a los fármacos dirigidos al receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, o GIPR.cam+1

La paradoja explicada

Los fármacos actuales para bajar de peso adoptan enfoques contradictorios respecto al GIPR. Mounjaro y Zepbound, fabricados por Eli Lilly ↗ 2.02%, estimulan el receptor junto con el GLP-1R, mientras que MariTide de Amgen ↗ 1.10%, actualmente en ensayos clínicos de fase 3, lo bloquea. Ambas estrategias producen pérdida de peso, una contradicción que ha desconcertado a los investigadores.medicalxpress+1

Utilizando ratones modificados genéticamente a los que se les eliminó selectivamente el GIPR de diferentes áreas del cerebro, el equipo de Cambridge demostró que los agonistas de GIPR suprimen el apetito al actuar sobre el tronco del encéfalo, la región en la base del cerebro que procesa las señales inmediatas de saciedad. Por su parte, los antagonistas de GIPR actúan a través del hipotálamo, el centro del equilibrio energético a largo plazo del cerebro, donde liberan un "freno" inhibidor que de otro modo limita la capacidad del tronco del encéfalo para responder a las señales de saciedad.cam+1

El estudio también descubrió que el bloqueo del GIPR en el hipotálamo mejoraba los efectos de pérdida de peso tanto de los agonistas del receptor de GLP-1 como la semaglutida, como de los fármacos emergentes dirigidos al receptor de amilina, lo que sugiere que los antagonistas de GIPR podrían servir como potenciadores para múltiples clases de medicamentos contra la obesidad.nature+1

Implicaciones para el diseño de fármacos

"Comprender qué circuitos cerebrales responden a estos medicamentos, y cómo lo hacen, podría ayudarnos a diseñar mejores fármacos que produzcan una mayor pérdida de peso con menos efectos secundarios, y que podrían funcionar en combinación con otros medicamentos para la obesidad con un efecto aún mayor", afirmó la Dra. Jo Lewis, primera autora del estudio en el Instituto de Ciencia Metabólica.cam

Lewis añadió que los hallazgos refuerzan la importancia central del cerebro en el tratamiento de la obesidad. "Los fármacos contra la obesidad no actúan simplemente en el intestino o el páncreas. En cambio, tienen efectos importantes en circuitos cerebrales específicos e identificables que regulan el apetito y la ingesta de alimentos", señaló.cam

Próximos pasos

La investigación, financiada por el Consejo de Investigación Médica y Wellcome, ofrece una explicación mecánica de por qué la combinación de antagonismo de GIPR y agonismo del receptor de GLP-1 de MariTide ha demostrado eficacia en ensayos clínicos. También abre la puerta a nuevas estrategias combinadas, como la combinación de antagonistas de GIPR con terapias basadas en amilina, que podrían ofrecer mejores resultados de pérdida de pérdida de peso que cualquier fármaco por sí solo.medicalxpress+3