Cambridge-studie löser paradox kring viktminskningsläkemedel

Forskare vid University of Cambridge har löst en långvarig gåta inom fetmafarmakologi: varför både aktivering och blockering av samma receptor kan leda till viktminskning. Svaret, som publicerades den 24 juli i Nature Metabolism, finns i två anatomiskt separata hjärnregioner som reagerar på motsatt sätt på läkemedel riktade mot GIPR-receptorn (glukosberoende insulinotropisk polypeptidreceptor).cam+1

Förklaringen till paradoxen

Dagens viktminskningsläkemedel använder motstridiga metoder gällande GIPR. Mounjaro och Zepbound, tillverkade av Eli Lilly ↘ 0.19%, stimulerar receptorn tillsammans med GLP-1R, medan Amgens ↘ 1.53% MariTide, som nu befinner sig i kliniska fas 3-prövningar, blockerar den. Båda strategierna ger viktminskning, en motsägelse som har förbryllat forskare.medicalxpress+1

Genom att använda genmodifierade möss där GIPR selektivt avlägsnats från olika hjärnområden visade Cambridge-teamet att GIPR-agonister dämpar aptiten genom att verka på hjärnstammen, regionen i botten av hjärnan som bearbetar omedelbara mättnadssignaler. GIPR-antagonister verkar å sin sida via hypothalamus, hjärnans centrum för långsiktig energibalans, där de släpper på en hämmande "broms" som annars begränsar hjärnstammens förmåga att svara på mättnadssignaler.cam+1

Studien visade också att blockering av GIPR i hypothalamus förstärkte den viktminskande effekten hos både GLP-1-receptoragonister som semaglutid och nya läkemedel riktade mot amylinreceptorn. Detta tyder på att GIPR-antagonister skulle kunna fungera som en förstärkare för flera klasser av fetmaläkemedel.nature+1

Betydelse för läkemedelsutveckling

"Att förstå vilka hjärnkretsar som reagerar på dessa läkemedel, och hur de gör det, kan hjälpa oss att utforma bättre läkemedel som ger större viktminskning med färre biverkningar, och som skulle kunna fungera i kombination med andra fetmaläkemedel för ännu större effekt," sade dr Jo Lewis, studiens förstaförfattare vid Institute of Metabolic Science.cam

Lewis lade till att rönen förstärker hjärnans centrala roll vid fetmabehandling. "Fetmaläkemedel verkar inte enbart på tarmen eller bukspottkörteln. I stället har de viktiga effekter på specifika, identifierbara hjärnkretsar som reglerar aptit och matintag," sade hon.cam

Vad som väntar härnäst

Forskningen, som finansierats av Medical Research Council och Wellcome, ger en mekanistisk förklaring till varför MariTides kombination av GIPR-antagonism och GLP-1-receptoragonism har visat god effekt i kliniska prövningar. Den öppnar också dörren för nya kombinationsstrategier, till exempel att para ihop GIPR-antagonister med amylinbaserade terapier, vilket skulle kunna ge starkare viktminskningsresultat än något enskilt läkemedel ensamt.medicalxpress+3