Έρευνα του Κέιμπριτζ λύνει το παράδοξο των φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας

Επιστήμονες στο Πανεπιστήμιο του Κέιμπριτζ έλυσαν ένα γρίφο ετών στη φαρμακολογία της παχυσαρκίας: γιατί τόσο η ενεργοποίηση όσο και ο αποκλεισμός του ίδιου υποδοχέα μπορούν να οδηγήσουν σε απώλεια βάρους. Η απάντηση, που δημοσιεύθηκε στις 24 Ιουλίου στο Nature Metabolism, βρίσκεται σε δύο ανατομικά διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου που ανταποκρίνονται με αντίθετους τρόπους σε φάρμακα που στοχεύουν τον υποδοχέα του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου, ή GIPR.cam+1

Εξηγώντας το παράδοξο

Τα σημερινά φάρμακα απώλειας βάρους ακολουθούν αντιφατικές προσεγγίσεις όσον αφορά τον GIPR. Τα Mounjaro και Zepbound, παρασκευασμένα από την Eli Lilly ↗ 0.86%, διεγείρουν τον υποδοχέα παράλληλα με τον GLP-1R, ενώ το MariTide της Amgen ↗ 1.22%, το οποίο βρίσκεται τώρα σε κλινικές δοκιμές φάσης 3, τον αποκλείει. Και οι δύο στρατηγικές προκαλούν απώλεια βάρους, μια αντίφαση που προβλημάτιζε τους ερευνητές.medicalxpress+1

Χρησιμοποιώντας γενετικά τροποποιημένα ποντίκια από τα οποία είχε αφαιρεθεί επιλεκτικά ο GIPR από διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου, η ομάδα του Κέιμπριτζ έδειξε ότι οι αγωνιστές του GIPR καταστέλλουν την όρεξη δρώντας στο εγκεφαλικό στέλεχος, την περιοχή στη βάση του εγκεφάλου που επεξεργάζεται τα άμεσα σήματα κορεσμού. Εν τω μεταξύ, οι ανταγωνιστές του GIPR δρουν μέσω του υποθαλάμου, του κέντρου μακροπρόθεσμης ενεργειακής ισορροπίας του εγκεφάλου, όπου απελευθερώνουν ένα ανασταλτικό «φρένο» το οποίο διαφορετικά περιορίζει την ικανότητα του εγκεφαλικού στελέχους να ανταποκρίνεται στα σήματα κορεσμού.cam+1

Η μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι ο αποκλεισμός του GIPR στον υποθάλαμο ενίσχυσε τα αποτελέσματα απώλειας βάρους τόσο των αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1, όπως η σεμαγλουτίδη, όσο και των νέων φαρμάκων που στοχεύουν τον υποδοχέα της αμυλίνης, υποδηλώνοντας ότι οι ανταγωνιστές του GIPR θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως ενισχυτές για πολλαπλές κατηγορίες φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας.nature+1

Σημασία για τον σχεδιασμό φαρμάκων

«Η κατανόηση του ποια εγκεφαλικά κυκλώματα ανταποκρίνονται σε αυτά τα φάρμακα, καθώς και του τρόπου με τον οποίο το κάνουν, θα μπορούσε να μας βοηθήσει να σχεδιάσουμε καλύτερα φάρμακα που προκαλούν μεγαλύτερη απώλεια βάρους με λιγότερες παρενέργειες, και τα οποία θα μπορούσαν να λειτουργήσουν σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα παχυσαρκίας για ακόμη μεγαλύτερο αποτέλεσμα», δήλωσε η Δρ Τζο Λιούις, πρώτη συγγραφέας της μελέτης στο Ινστιτούτο Μεταβολικής Επιστήμης.cam

Η Λιούις πρόσθεσε ότι τα ευρήματα ενισχύουν τον κομβικό ρόλο του εγκεφάλου στη θεραπεία της παχυσαρκίας. «Τα φάρμακα για την παχυσαρκία δεν δρουν απλώς στο έντερο ή το πάγκρεας. Αντίθετα, έχουν σημαντικές επιδράσεις σε συγκεκριμένα, αναγνωρίσιμα εγκεφαλικά κυκλώματα που ρυθμίζουν την όρεξη και την πρόσληψη τροφής», ανέφερε.cam

Τι ακολουθεί

Η έρευνα, η οποία χρηματοδοτήθηκε από το Medical Research Council και το Wellcome, παρέχει μια μηχανιστική αιτιολόγηση για το γιατί ο συνδυασμός ανταγωνισμού του GIPR και αγωνισμού του υποδοχέα GLP-1 στο MariTide έχει δείξει αποτελεσματικότητα στις κλινικές δοκιμές. Ανοίγει επίσης τον δρόμο για νέες συνδυαστικές στρατηγικές, όπως ο συνδυασμός ανταγωνιστών του GIPR με θεραπείες βασισμένες στην αμυλίνη, οι οποίες θα μπορούσαν να αποδώσουν ισχυρότερα αποτελέσματα απώλειας βάρους από οποιοδήποτε μεμονωμένο φάρμακο.medicalxpress+3