Vědci z Cambridge vyřešili paradox léků na hubnutí

Vědci z Cambridgeské univerzity vyřešili dlouholetou záhadu ve farmakologii obezity: proč aktivace i zablokování téhož receptoru může vést ke ztrátě hmotnosti. Odpověď publikovaná 24. července v časopise Nature Metabolism spočívá ve dvou anatomicky oddělených oblastech mozku, které reagují opačným způsobem na léky zaměřené na receptor pro glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid neboli GIPR.cam+1

Vysvětlení paradoxu

Současné léky na hubnutí přistupují k receptoru GIPR protichůdně. Přípravky Mounjaro a Zepbound od společnosti Eli Lilly ↗ 2.02% tento receptor stimulují spolu s GLP-1R, zatímco MariTide od firmy Amgen ↗ 1.10%, který se nyní nachází ve třetí fázi klinických testů, jej blokuje. Obě strategie vedou ke snížení hmotnosti, což je rozpor, který vědce dlouho mátl.medicalxpress+1

Tým z Cambridge s využitím geneticky modifikovaných myší s vyřazeným receptorem GIPR v různých oblastech mozku ukázal, že agonisté GIPR potlačují chuť k jídlu působením na mozkový kmen, tedy oblast na bázi mozku, která zpracovává okamžité signály sytosti. Antagonisté GIPR naopak působí přes hypotalamus, centrum dlouhodobé energetické rovnováhy v mozku, kde uvolňují inhibiční „brzdu“, jež jinak omezuje schopnost mozkového kmene reagovat na signály nasycení.cam+1

Studie také zjistila, že zablokování GIPR v hypotalamu zesílilo účinky na snížení hmotnosti jak u agonistů receptoru GLP-1, jako je semaglutid, tak u nově vyvíjených léků zaměřených na amylinový receptor. To naznačuje, že antagonisté GIPR by mohli sloužit jako zesilovač pro několik tříd léků proti obezitě.nature+1

Důsledky pro vývoj léků

„Pochopení toho, které mozkové okruhy na tyto léky reagují a jakým způsobem působí, by nám mohlo pomoci navrhnout lepší léky, které zajistí výraznější úbytek hmotnosti s méně vedlejšími účinky a které by mohly fungovat v kombinaci s jinými léky na obezitu s ještě větším účinkem,“ uvedla dr. Jo Lewisová, hlavní autorka studie z Institutu metabolických věd.cam

Lewisová dodala, že zjištění zdůrazňují klíčovou roli mozku při léčbě obezity. „Léky na obezitu nepůsobí pouze ve střevě nebo slinivce. Místo toho mají významné účinky na konkrétní, identifikovatelné mozkové okruhy, které regulují chuť k jídlu a příjem potravy,“ řekla.cam

Co bude následovat

Výzkum financovaný organizacemi Medical Research Council a Wellcome poskytuje mechanistické vysvětlení, proč kombinace antagonismu GIPR a agonismu receptoru GLP-1 u přípravku MariTide prokázala účinnost v klinických studiích. Otevírá také dveře novým kombinačním strategiím, například spojení antagonistů GIPR s terapiemi založenými na amylinu, které by mohly přinést výraznější výsledky při snižování hmotnosti než jakýkoli samotný lék.medicalxpress+3