Une étude de Cambridge résout le paradoxe des médicaments anti-obésité

Des scientifiques de l'Université de Cambridge ont résolu une énigme de longue date en pharmacologie de l'obésité: pourquoi l'activation tout comme le blocage d'un même récepteur peuvent entraîner une perte de poids. La réponse, publiée le 24 juillet dans Nature Metabolism, réside dans deux régions cérébrales anatomiquement distinctes qui répondent de manière opposée aux médicaments ciblant le récepteur du polypeptide insulinotropique dépendant de la glucose, ou GIPR.cam+1

Le paradoxe expliqué

Les médicaments actuels pour la perte de poids adoptent des approches contradictoires à l'égard du GIPR. Mounjaro et Zepbound, développés par Eli Lilly ↗ 0.61%, stimulent le récepteur aux côtés du GLP-1R, tandis que MariTide d'Amgen ↗ 3.73%, actuellement en essais cliniques de phase 3, le bloque. Les deux stratégies entraînent une perte de poids, une contradiction qui a longtemps dérouté les chercheurs.medicalxpress+1

En utilisant des souris génétiquement modifiées dont le GIPR a été sélectivement retiré de différentes zones cérébrales, l'équipe de Cambridge a montré que les agonistes du GIPR coupent l'appétit en agissant sur le tronc cérébral, la région à la base du cerveau qui traite les signaux immédiats de satiété. Les antagonistes du GIPR, quant à eux, agissent par l'intermédiaire de l'hypothalamus, le centre d'équilibre énergétique à long terme du cerveau, où ils libèrent un "frein" inhibiteur qui limite autrement la capacité du tronc cérébral à répondre aux signaux de satiété.cam+1

L'étude a également révélé que le blocage du GIPR dans l'hypothalamus renforçait les effets de perte de poids des agonistes des récepteurs du GLP-1 comme la sémaglutide, ainsi que des médicaments émergents ciblant le récepteur de l'amyline, suggérant que les antagonistes du GIPR pourraient servir d'amplificateurs pour plusieurs classes de médicaments contre l'obésité.nature+1

Implications pour la conception de médicaments

"Comprendre quels circuits cérébraux répondent à ces médicaments, et de quelle manière, pourrait nous aider à concevoir de meilleurs traitements entraînant une perte de poids plus importante avec moins d'effets secondaires, et qui pourraient être combinés à d'autres médicaments anti-obésité pour un effet encore plus marqué", a déclaré le Dr Jo Lewis, première auteure de l'étude à l'Institut des sciences métaboliques.cam

Lewis a ajouté que ces conclusions renforcent le rôle central du cerveau dans le traitement de l'obésité. "Les médicaments contre l'obésité n'agissent pas simplement sur l'intestin ou le pancréas. Ils ont au contraire des effets importants sur des circuits cérébraux spécifiques et identifiables qui régulent l'appétit et la prise alimentaire", a-t-elle expliqué.cam

Et après ?

L'étude, financée par le Medical Research Council et Wellcome, fournit une explication mécanistique justifiant l'efficacité démontrée lors des essais cliniques par la combinaison d'antagonisme du GIPR et d'agonisme des récepteurs du GLP-1 présentés par MariTide. Elle ouvre également la voie à de nouvelles stratégies combinées, en associant par exemple des antagonistes du GIPR à des thérapies basées sur l'amyline, susceptibles d'offrir des résultats de perte de poids plus importants que n'importe quel médicament seul.medicalxpress+3