Μελέτη του Χάρβαρντ βρίσκει τρόπο παράτασης της ανταπόκρισης στα φάρμακα KRAS για τον καρκίνο του παγκρέατος

Ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ εντόπισαν έναν τρόπο να μετατρέψουν τα βραχυπρόθεσμα οφέλη των αναστολέων KRAS στον καρκίνο του παγκρέατος σε διαρκείς υφέσεις, επιστρατεύοντας την ανοσία των CD4 Τ-κυττάρων μέσω μιας στρατηγικής μιμητικού της IL-21. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν την Τετάρτη στο Cell, αντιμετωπίζουν μια από τις κεντρικές προκλήσεις στη θεραπεία του παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος: οι ασθενείς που ανταποκρίνονται αρχικά στα φάρμακα που στοχεύουν το KRAS σχεδόν αναπόφευκτα υποτροπιάζουν.bioworld+1

Μια νέα προσέγγιση για έναν επίμονο καρκίνο

Το PDAC αψηφά εδώ και καιρό την ανοσοθεραπεία και, παρόλο που το πρόσφατο κύμα αναστολέων KRAS έχει επιφέρει δραματική υποχώρηση των όγκων, η ανθεκτικότητα παραμένει ο κανόνας. Ο FDA ενέκρινε το daraxonrasib της Revolution Medicines ↘ 1.10% τον περασμένο μήνα, αφού μια κλινική δοκιμή φάσης 3 έδειξε ότι διπλασίασε τη διάμεση επιβίωση στους 13,2 μήνες σε σύγκριση με τους 6,7 μήνες της χημειοθεραπείας. Αλλά ακόμη και με τέτοια κέρδη, οι περισσότεροι ασθενείς τελικά παρουσιάζουν εξέλιξη της νόσου.hms.harvard

Η ομάδα με επικεφαλής το Χάρβαρντ επιδίωξε να παγιώσει αυτές τις αρχικές ανταποκρίσεις. Η μελέτη τους, που δημοσιεύθηκε στο Cell, αποδεικνύει ότι ένα μιμητικό της IL-21, ένα μόριο που μιμείται την πρωτεΐνη ανοσολογικής σηματοδότησης ιντερλευκίνη-21, μπορεί να ενεργοποιήσει τα CD4 Τ-κύτταρα για να διατηρήσει την αντικαρκινική ανοσία αφού η αναστολή του KRAS αναδιαμορφώσει το μικροπεριβάλλον του όγκου. Τα ίδια τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος δεν εκφράζουν τον υποδοχέα της IL-21, πράγμα που σημαίνει ότι το μιμητικό λειτουργεί ενισχύοντας τα ανοσοκύτταρα αντί να στοχεύει άμεσα τον όγκο.cell+1

Χτίζοντας πάνω σε ένα μεταβαλλόμενο τοπίο

Τα αποτελέσματα έρχονται σε μια στιγμή αυξανόμενης αισιοδοξίας γύρω από τον καρκίνο του παγκρέατος που προκαλείται από το KRAS. Νωρίτερα φέτος, ο FDA χορήγησε τον χαρακτηρισμό της πρωτοποριακής θεραπείας στο olomorasib της Eli Lilly ↘ 1.23% για προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος με μετάλλαξη KRAS G12C που έχει υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία. Ένα εμβόλιο κατά του μεταλλαγμένου KRAS σε συνδυασμό με διπλό αποκλεισμό σημείων ελέγχου έδειξε επίσης ότι θα μπορούσε να προκαλέσει ανοσία ειδική για τον όγκο στο 83% των ασθενών με εκτομή PDAC σε ξεχωριστή μελέτη.nature+1

Προκλινική εργασία από το MD Anderson Cancer Center είχε δείξει προηγουμένως ότι ο συνδυασμός αναστολέων KRAS με αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου θα μπορούσε να εξαλείψει προχωρημένους όγκους παγκρέατος με μετάλλαξη KRAS σε ζωικά μοντέλα, οδηγώντας σε κλινική δοκιμή φάσης 1. Το νέο άρθρο στο Cell προσθέτει έναν ξεχωριστό μηχανισμό, την ενεργοποίηση των CD4 Τ-κυττάρων μέσω της σηματοδότησης IL-21, στην αυξανόμενη εργαλειοθήκη συνδυαστικών στρατηγικών.mdanderson

Τι ακολουθεί

Ο Brian Wolpin, ο οποίος ηγήθηκε της δοκιμής του daraxonrasib στο Dana-Farber Cancer Institute, δήλωσε την περασμένη εβδομάδα ότι η στοχευμένη θεραπεία KRAS έχει τη δυνατότητα να μεταμορφώσει τη φροντίδα του καρκίνου του παγκρέατος μέσα σε μια δεκαετία. Η προσέγγιση με το μιμητικό της IL-21 θα μπορούσε να επιταχύνει αυτό το χρονοδιάγραμμα εάν μεταφραστεί από τα προκλινικά μοντέλα στους ασθενείς, προσφέροντας μια διαδρομή προς διαρκείς ανταποκρίσεις αντί για προσωρινές ανακουφίσεις για μια νόσο που σκοτώνει σχεδόν 57.000 Αμερικανούς κάθε χρόνο.hms.harvard