Harvard-studie finner metode for å forlenge effekten av KRAS-medisin ved bukspyttkjertelkreft

Forskere ved Harvard Medical School har identifisert en måte å forvandle den kortvarige effekten av KRAS-hemmere ved bukspyttkjertelkreft til varige remisjoner ved å aktivere CD4 T-celleimmunitet gjennom en IL-21-mimetisk strategi. Funnene, som ble publisert onsdag i Cell, adresserer en av de største utfordringene ved behandling av pankreatisk duktalt adenokarsinom: pasienter som i utgangspunktet responderer på KRAS-målrettede medisiner, får nesten alltid tilbakefall.bioworld+1

En ny tilnærming til en gjenstridig kreftform

PDAC har lenge vært vanskelig å behandle med immunterapi, og selv om den nylige bølgen av KRAS-hemmere har ført til dramatisk svulstreduksjon, er resistens fortsatt regelen. FDA godkjente Revolution Medicines ↘ 1.10% sitt legemiddel daraxonrasib forrige måned etter at en fase 3-studie viste at det doblet median overlevelse til 13,2 måneder sammenlignet med 6,7 måneder ved cellegift. Men selv med slike fremskritt opplever de fleste pasienter progresjon over tid.hms.harvard

Teamet fra Harvard satte seg som mål å sikre disse innledende responsene. Studien deres, publisert i Cell, viser at et IL-21-mimetikum – et molekyl som etterligner det immun-signaliserende proteinet interleukin-21 – kan aktivere CD4 T-celler for å opprettholde antitumor-immunitet etter at KRAS-hemming har endret svulstens mikromiljø. Selve kreftcellene i bukspyttkjertelen uttrykker ikke IL-21-reseptoren, noe som betyr at mimetikumet fungerer ved å styrke immunceller fremfor å angripe svulsten direkte.cell+1

Bygger videre på et landskap i endring

Resultatene kommer i en tid med økende optimisme rundt KRAS-drevet bukspyttkjertelkreft. Tidligere i år ga FDA status som gjennombruddsbehandling til Eli Lillys ↘ 1.64% olomorasib for tidligere behandlet KRAS G12C-mutert avansert bukspyttkjertelkreft. En vaksine mot mutert KRAS kombinert med dobbel sjekkpunkthemming viste også at den kunne indusere svulstspesifikk immunitet hos 83 % av pasienter med operert PDAC i en separat studie.nature+1

Preklinisk arbeid fra MD Anderson Cancer Center hadde tidligere vist at kombinasjon av KRAS-hemmere med immunsjekkpunkthemmere kunne eliminere avanserte KRAS-muterte svulster i bukspyttkjertelen i dyremodeller, noe som førte til en fase 1-studie. Den nye artikkelen i Cell legger til en distinkt mekanisme – CD4 T-celleaktivering via IL-21-signalering – til den voksende verktøykassen av kombinasjonsstrategier.mdanderson

Hva skjer videre

Brian Wolpin, som ledet daraxonrasib-studien ved Dana-Farber Cancer Institute, uttalte forrige uke at KRAS-målrettet terapi har potensial til å "forvandle behandlingen av bukspyttkjertelkreft i løpet av et tiår". Tilnærmingen med IL-21-mimetikum kan fremskynde denne tidslinjen hvis den overføres fra prekliniske modeller til pasienter, og tilby en vei til varige responser fremfor midlertidige pauser for en sykdom som tar livet av nesten 57 000 amerikanere hvert år.hms.harvard