UCLA potencia copias genéticas sanas para contrarrestar mutaciones del autismo

Investigadores de UCLA Health han utilizado una herramienta CRISPR modificada para aumentar la expresión de la copia sana restante de dos genes vinculados al autismo en células cerebrales humanas cultivadas en laboratorio. En estos modelos, el tratamiento revirtió algunos de los efectos celulares de las mutaciones, funcionando únicamente en las células que portaban la mutación. El estudio fue publicado el 13 de noviembre en Nature Neuroscience. Se trata de una prueba de concepto temprana realizada solo en laboratorio, pero señala un camino para abordar la biología detrás del autismo en lugar de solo sus síntomas.nature.com

Potenciando la copia funcional

El equipo, dirigido por Daniel Geschwind, estudió los genes CHD8 y SCN2A. El CHD8 ayuda a controlar otros genes involucrados en el desarrollo cerebral, mientras que el SCN2A permite que las neuronas disparen señales eléctricas, informó UCLA Health. Alrededor del 15% del riesgo genético del autismo proviene de mutaciones nuevas, o de novo, y muchas de ellas inactivan una de las dos copias de un gen, por lo que la célula ya no produce suficiente producto génico.uclahealth.org

Los investigadores no editaron el gen defectuoso. En su lugar, dirigieron la activación CRISPR hacia los potenciadores, fragmentos de ADN que actúan como diales controlando la intensidad de expresión de un gen. El objetivo era mantener la actividad del gen en sintonía con el desarrollo normal y evitar una sobreexpresión dañina. El artículo informa que un ARN guía dirigido al potenciador, emparejado con dCas9-p300, aumentó moderadamente la expresión de cada gen en neuronas derivadas de células madre y organoides corticales. Dependiendo del modelo, esto condujo a un rescate parcial o completo de los rasgos mutantes.nature.com

Cambios en las células

En los organoides con CHD8, potenciar la copia sana acercó el tamaño del organoide a la normalidad, ayudó a las células a madurar y llevó la actividad genética hacia niveles típicos, según UCLA. En las neuronas con SCN2A, se restauró gran parte de su actividad eléctrica normal, aunque algunas propiedades eléctricas más finas solo volvieron a la normalidad en ciertas líneas celulares. Las células sanas no mostraron aumento en la actividad genética y los genes vecinos no se vieron afectados. El momento del tratamiento también fue crucial.uclahealth.org

"Lo que nos llama la atención es que el enfoque actuó solo en las líneas celulares que portaban la mutación y dejó intactas a las líneas celulares sanas", afirmó el primer autor George Chen, ahora profesor asistente de neurología en el Children's Hospital Los Angeles, en el comunicado de UCLA.newswise.com

Un largo camino hacia la clínica

Los autores enfatizan que todo el trabajo se realizó en modelos de laboratorio y que los resultados variaron entre líneas celulares. Antes de que cualquier terapia sea posible, necesitarán mejores formas de administrar el tratamiento de manera segura al cerebro y deberán probar si sigue funcionando después de la ventana de desarrollo temprano, señaló UCLA. Debido a que el método depende de una segunda copia sana, el equipo espera que pueda aplicarse a otras condiciones del neurodesarrollo causadas por una sola copia genética defectuosa.uclahealth.org

El estudio se suma a trabajos anteriores sobre la misma idea. Investigaciones separadas en Nature utilizaron la activación CRISPR para rescatar rasgos relacionados con SCN2A en ratones y neuronas humanas.nature.com

"Todavía estamos lejos de la clínica", dijo Chen, "pero estos hallazgos brindan esperanza y nos dan una dirección clara".