UCLA, otizm mutasyonlarına karşı sağlıklı gen kopyasını güçlendirdi

UCLA Health araştırmacıları, laboratuvar ortamında yetiştirilen insan beyin hücrelerinde otizmle bağlantılı iki genin kalan sağlıklı kopyasını artırmak için modifiye edilmiş bir CRISPR aracı kullandılar. Bu modellerde tedavi, mutasyonların hücresel etkilerinin bir kısmını tersine çevirdi ve yalnızca mutasyon taşıyan hücrelerde işe yaradı. Çalışma 13 Kasım'da Nature Neuroscience dergisinde yayımlandı. Bu henüz erken aşamada, sadece laboratuvar ortamında kanıtlanmış bir konsept olsa da, otizmin semptomlarından ziyade biyolojik kökenlerini hedef alan bir yönteme işaret ediyor.nature.com

Çalışan kopyayı artırmak

Daniel Geschwind liderliğindeki ekip, CHD8 ve SCN2A genlerini inceledi. UCLA Health'e göre CHD8, beyin gelişiminde rol oynayan diğer genleri kontrol etmeye yardımcı oluyor ve SCN2A, nöronların elektriksel sinyaller göndermesini sağlıyor. Otizmin genetik riskinin yaklaşık %15'i yeni veya de novo mutasyonlardan kaynaklanıyor ve bunların birçoğu bir genin iki kopyasından birini devre dışı bırakarak hücrenin yeterli gen ürünü üretememesine neden oluyor.uclahealth.org

Araştırmacılar hatalı geni düzenlemediler. Bunun yerine CRISPR aktivasyonunu, bir genin ne kadar güçlü ifade edileceğini kontrol eden kadranlar gibi davranan DNA dizileri olan artırıcılara (enhancers) yönlendirdiler. Amaç, gen aktivitesini normal gelişimle uyumlu tutmak ve zararlı aşırı ifadeyi önlemekti. Makale, artırıcı odaklı tek bir rehber RNA'nın dCas9-p300 ile eşleştirilmesinin, kök hücre kaynaklı nöronlarda ve kortikal organoidlerde her bir genin ifadesini orta düzeyde artırdığını bildiriyor. Modele bağlı olarak bu, mutant özelliklerin kısmen veya tamamen kurtarılmasıyla sonuçlandı.nature.com

Hücrelerde neler değişti

UCLA'ya göre CHD8 organoidlerinde sağlıklı kopyanın güçlendirilmesi, organoid boyutunu normale yaklaştırdı, hücrelerin olgunlaşmasına yardımcı oldu ve gen aktivitesini tipik seviyelere taşıdı. SCN2A nöronlarında ise normal elektriksel aktivitenin büyük kısmını geri kazandırdı, ancak bazı daha ince elektriksel özellikler yalnızca belirli hücre hatlarında normale döndü. Sağlıklı hücrelerde gen aktivitesinde bir artış görülmedi ve komşu genler etkilenmedi. Tedavinin zamanlaması da önemliydi.uclahealth.org

UCLA'nın bülteninde, şu anda Children's Hospital Los Angeles'ta nöroloji yardımcı doçenti olan ilk yazar George Chen, "Bizim için dikkat çekici olan, yaklaşımın sadece mutasyon taşıyan hücre hatlarında etkili olması ve sağlıklı hücre hatlarını rahat bırakmasıydı" dedi.newswise.com

Klinik yolunda uzun bir süreç

Yazarlar, tüm çalışmaların laboratuvar modellerinde yapıldığını ve sonuçların hücre hatları arasında farklılık gösterdiğini vurguluyor. UCLA, herhangi bir tedavi mümkün olmadan önce, tedaviyi beyne güvenli bir şekilde ulaştırmanın daha iyi yollarına ihtiyaç duyacaklarını ve erken gelişim penceresinden sonra da işe yarayıp yaramadığını test etmeleri gerektiğini belirtti. Yöntem sağlıklı ikinci kopyaya bağlı olduğundan, ekip bunun hatalı bir gen kopyasından kaynaklanan diğer nörogelişimsel durumlar için de uygulanabileceğini öngörüyor.uclahealth.org

Çalışma, aynı fikir üzerine yapılan önceki çalışmalara katkıda bulunuyor. Nature'da yayımlanan ayrı bir araştırma, farelerde ve insan nöronlarında SCN2A ile ilgili özellikleri kurtarmak için CRISPR aktivasyonunu kullanmıştı.nature.com

Chen, "Klinik uygulamadan hala çok uzağız, ancak bu bulgular umut veriyor ve bize net bir yön gösteriyor" dedi.