UCLA styrker friskt genkopi for å motvirke autisme-mutasjoner

Forskere ved UCLA Health har brukt et modifisert CRISPR-verktøy for å skru opp den gjenværende friske kopien av to autisme-relaterte gener i laboratoriedyrkede menneskelige hjerneceller. I disse modellene reverserte behandlingen noen av de cellulære effektene av mutasjonene, og den fungerte kun i celler som bar på en mutasjon. Studien ble publisert 13. november i Nature Neuroscience. Dette er et tidlig konseptbevis utført kun i laboratorium, men det peker mot en metode for å målrette biologien bak autisme fremfor bare symptomenenature.com.

Oppjustering av den fungerende kopien

Teamet, ledet av Daniel Geschwind, studerte CHD8 og SCN2A. CHD8 bidrar til å kontrollere andre gener involvert i hjernens utvikling, og SCN2A lar nevroner sende elektriske signaler, opplyser UCLA Health. Omtrent 15 % av den genetiske risikoen for autisme kommer fra nye, såkalte de novo-mutasjoner, og mange av disse slår ut den ene av to genkopier, slik at cellen ikke lenger produserer nok av genet sitt produktuclahealth.org.

Forskerne redigerte ikke det defekte genet. I stedet rettet de CRISPR-aktivering mot forsterkere, DNA-strekkene som fungerer som brytere for hvor sterkt et gen uttrykkes. Målet var å holde genaktiviteten i takt med normal utvikling og unngå skadelig overuttrykk. Artikkelen rapporterer at en enkelt forsterker-målrettet guide-RNA paret med dCas9-p300 moderat økte uttrykket av hvert gen i stamcellederiverte nevroner og kortikale organoider. Avhengig av modellen førte dette til delvis eller fullstendig gjenoppretting av de mutante trekkenenature.com.

Hva endret seg i cellene

I CHD8-organoider førte oppjusteringen av den friske kopien til at organoidstørrelsen ble nær normal, hjalp cellene med å modnes og flyttet genaktiviteten mot typiske nivåer, ifølge UCLA. I SCN2A-nevroner gjenopprettet det mye av deres normale elektriske aktivitet, selv om enkelte finere elektriske egenskaper kun normaliserte seg i visse cellelinjer. Friske celler viste ingen økning i genaktivitet, og nabogener ble ikke påvirket. Tidspunktet for behandlingen spilte også en rolleuclahealth.org.

"Det som skiller seg ut for oss er at tilnærmingen kun virket i cellelinjer som bar på mutasjonen og lot friske cellelinjer være i fred," sa førsteforfatter George Chen, nå førsteamanuensis i nevrologi ved Children's Hospital Los Angeles, i pressemeldingen fra UCLAnewswise.com.

En lang vei til klinikken

Forfatterne understreker at alt arbeidet ble utført i laboratoriemodeller og at resultatene varierte mellom cellelinjer. Før en terapi er mulig, må de finne bedre måter å levere behandlingen trygt til hjernen på, og de må teste om den fortsatt fungerer etter det tidlige utviklingsvinduet, bemerker UCLA. Fordi metoden er avhengig av en frisk andre kopi, forventer teamet at den kan anvendes på andre nevroutviklingsforstyrrelser forårsaket av en enkelt defekt genkopiuclahealth.org.

Studien bygger på tidligere arbeid med samme idé. Separat forskning i Nature brukte CRISPR-aktivering for å redde SCN2A-relaterte trekk i mus og menneskelige nevronernature.com.

"Vi er fortsatt langt unna klinikken," sa Chen, "men disse funnene gir håp og gir oss en klar retning."