UCLA stiprina sveiką genų kopiją, kad įveiktų autizmo mutacijas

UCLA Health tyrėjai panaudojo modifikuotą CRISPR įrankį, kad padidintų likusios sveikos dviejų su autizmu susijusių genų kopijos aktyvumą laboratorijoje išaugintose žmogaus smegenų ląstelėse. Šiuose modeliuose gydymas panaikino kai kuriuos ląstelinius mutacijų padarinius ir veikė tik tose ląstelėse, kurios turėjo mutaciją. Tyrimas buvo paskelbtas lapkričio 13 d. žurnale Nature Neuroscience. Tai ankstyvas, tik laboratorinis koncepcijos įrodymas, tačiau jis nurodo būdą, kaip nukreipti gydymą į autizmo biologiją, o ne tik į jo simptomus.nature.com

Veikiančios kopijos stiprinimas

Danielio Geschwindo vadovaujama komanda tyrė CHD8 ir SCN2A genus. UCLA Health teigimu, CHD8 padeda kontroliuoti kitus smegenų vystymosi genus, o SCN2A leidžia neuronams generuoti elektrinius signalus. Apie 15% genetinės autizmo rizikos kyla dėl naujų, arba de novo, mutacijų, ir daugelis jų išjungia vieną iš dviejų geno kopijų, todėl ląstelė nebegamina pakankamai geno produkto.uclahealth.org

Tyrėjai neredagavo pažeisto geno. Vietoj to jie nukreipė CRISPR aktyvavimą į stipriklius (enhancers) – DNR atkarpas, kurios veikia kaip reguliatoriai, kontroliuojantys geno raiškos stiprumą. Tikslas buvo išlaikyti geno aktyvumą atitinkantį normalų vystymąsi ir išvengti žalingos perteklinės raiškos. Straipsnyje teigiama, kad viena į stipriklį nukreipta gido RNR kartu su dCas9-p300 vidutiniškai padidino kiekvieno geno raišką iš kamieninių ląstelių gautuose neuronuose ir žievės organoiduose. Priklausomai nuo modelio, tai lėmė dalinį arba visišką mutantinių savybių atstatymą.nature.com

Kas pasikeitė ląstelėse

Pasak UCLA, CHD8 organoiduose sveikos kopijos stiprinimas priartino organoidų dydį prie normalaus, padėjo ląstelėms subręsti ir pakoregavo genų aktyvumą iki tipinio lygio. SCN2A neuronuose tai atkūrė didžiąją dalį normalaus elektrinio aktyvumo, nors kai kurios smulkesnės elektrinės savybės normalizavosi tik tam tikrose ląstelių linijose. Sveikos ląstelės neparodė genų aktyvumo padidėjimo, o kaimyniniai genai liko nepaveikti. Gydymo laikas taip pat buvo svarbus.uclahealth.org

"Mums svarbiausia tai, kad metodas veikė tik ląstelių linijose, turinčiose mutaciją, ir nelietė sveikų ląstelių linijų", – UCLA pranešime sakė pagrindinis autorius George'as Chenas, dabar neurologijos docentas Los Andželo vaikų ligoninėje.newswise.com

Ilgas kelias iki klinikos

Autoriai pabrėžia, kad visas darbas buvo atliktas laboratoriniuose modeliuose ir rezultatai skyrėsi priklausomai nuo ląstelių linijų. UCLA pažymėjo, kad prieš pradedant bet kokią terapiją, reikės geresnių būdų saugiai pristatyti gydymą į smegenis ir patikrinti, ar jis vis dar veikia pasibaigus ankstyvajam vystymosi langui. Kadangi metodas priklauso nuo sveikos antrosios kopijos, komanda tikisi, kad jį būtų galima pritaikyti ir kitoms neurovystymosi būklėms, kurias sukelia viena pažeista geno kopija.uclahealth.org

Šis tyrimas papildo ankstesnius darbus ta pačia tema. Atskiri tyrimai, paskelbti Nature, naudojo CRISPR aktyvavimą SCN2A susijusioms savybėms atstatyti pelėse ir žmogaus neuronuose.nature.com

"Mes vis dar esame toli nuo klinikinio pritaikymo", – sakė Chenas, "tačiau šios išvados teikia vilties ir nurodo aiškią kryptį."