L’UCLA stimule des copies de gènes sains pour contrer les mutations liées à l’autisme

Des chercheurs de UCLA Health ont utilisé un outil CRISPR modifié pour augmenter l'expression de la copie saine restante de deux gènes liés à l'autisme dans des cellules cérébrales humaines cultivées en laboratoire. Dans ces modèles, le traitement a inversé certains effets cellulaires des mutations, et il n'a agi que sur les cellules porteuses d'une mutation. L'étude a été publiée le 13 novembre dans Nature Neuroscience. Il s'agit d'une preuve de concept précoce, réalisée uniquement en laboratoire, mais elle indique une voie pour cibler la biologie sous-jacente à l'autisme plutôt que ses symptômes.nature.com

Augmenter la copie fonctionnelle

L'équipe, dirigée par Daniel Geschwind, a étudié CHD8 et SCN2A. CHD8 aide à contrôler d'autres gènes impliqués dans le développement cérébral, et SCN2A permet aux neurones d'émettre des signaux électriques, a déclaré UCLA Health. Environ 15 % du risque génétique de l'autisme provient de mutations nouvelles, ou de novo, et beaucoup d'entre elles inactivent l'une des deux copies d'un gène, de sorte que la cellule ne produit plus assez de protéines géniques.uclahealth.org

Les chercheurs n'ont pas modifié le gène défectueux. Au lieu de cela, ils ont ciblé l'activation CRISPR sur des amplificateurs, ces segments d'ADN qui agissent comme des cadrans contrôlant l'intensité de l'expression d'un gène. L'objectif était de maintenir l'activité du gène en phase avec le développement normal et d'éviter une surexpression nocive. L'article rapporte qu'un ARN guide ciblant l'amplificateur, associé à dCas9-p300, a modérément augmenté l'expression de chaque gène dans des neurones dérivés de cellules souches et des organoïdes corticaux. Selon le modèle, cela a conduit à un sauvetage partiel ou complet des traits mutants.nature.com

Ce qui a changé dans les cellules

Dans les organoïdes CHD8, stimuler la copie saine a ramené la taille de l'organoïde près de la normale, a aidé les cellules à mûrir et a orienté l'activité génique vers des niveaux typiques, selon l'UCLA. Dans les neurones SCN2A, cela a restauré une grande partie de leur activité électrique normale, bien que certaines propriétés électriques plus fines ne soient revenues à la normale que dans certaines lignées cellulaires. Les cellules saines n'ont montré aucune augmentation de l'activité génique, et les gènes voisins n'ont pas été affectés. Le moment du traitement a également joué un rôle.uclahealth.org

« Ce qui nous frappe, c'est que l'approche n'a agi que sur les lignées cellulaires porteuses de la mutation et a laissé les lignées cellulaires saines tranquilles », a déclaré le premier auteur George Chen, désormais professeur adjoint de neurologie au Children's Hospital Los Angeles, dans le communiqué de l'UCLA.newswise.com

Un long chemin vers la clinique

Les auteurs soulignent que tout le travail a été effectué sur des modèles de laboratoire et que les résultats variaient selon les lignées cellulaires. Avant qu'une thérapie ne soit possible, ils devront trouver de meilleurs moyens d'administrer le traitement en toute sécurité au cerveau et devront tester s'il fonctionne toujours après la fenêtre de développement précoce, a noté l'UCLA. Comme la méthode dépend d'une deuxième copie saine, l'équipe s'attend à ce qu'elle puisse s'appliquer à d'autres troubles du neurodéveloppement causés par une seule copie génique défectueuse.uclahealth.org

L'étude s'ajoute à des travaux antérieurs sur la même idée. Des recherches distinctes publiées dans Nature ont utilisé l'activation CRISPR pour sauver des traits liés à SCN2A chez des souris et des neurones humains.nature.com

« Nous sommes encore loin de la clinique », a déclaré Chen, « mais ces résultats donnent de l'espoir et nous indiquent une direction claire. »