Des scientifiques publient le plus vaste catalogue de la lecture de l’ADN par les cellules humaines

Une équipe internationale de scientifiques a publié ce qu'ils décrivent comme le catalogue le plus complet à ce jour sur la manière dont les cellules humaines interprètent leurs instructions génétiques, cartographiant les préférences de liaison à l'ADN de centaines de facteurs de transcription et révélant comment les modifications chimiques remodèlent ces interactions.

Le Codebook

La recherche, dirigée par Timothy Hughes à l'Université de Toronto et publiée dans Nature le 4 août, a combiné cinq plateformes expérimentales avec des analyses computationnelles pour caractériser 332 facteurs de transcription, des protéines qui se lient à des séquences d'ADN spécifiques pour contrôler quand et où les gènes sont actifs. L'équipe a réalisé plus de 4 800 expériences et a identifié des motifs de liaison à l'ADN pour 177 facteurs de transcription qui étaient auparavant mal caractérisés, ajoutant environ 130 motifs distincts au vocabulaire connu de la régulation génique humaine.phys+2

Le résultat est une ressource que les chercheurs appellent le "Codebook". Avec son achèvement, 1 421 facteurs de transcription humains sont désormais associés à un motif de liaison à l'ADN. Le génome humain contient environ 1 600 facteurs de transcription au total, ce qui signifie que le catalogue couvre désormais la grande majorité de ces protéines régulatrices.biorxiv+1

"Nos génomes contiennent les instructions de la vie, mais comprendre comment les cellules lisent réellement ces instructions est resté l'un des défis majeurs de la biologie", a déclaré Bart Deplancke de l'EPFL, co-auteur correspondant de l'étude. "Ce travail nous rapproche beaucoup d'un dictionnaire complet des protéines qui contrôlent l'expression des gènes".miragenews+1

Une couche chimique au-dessus de l'ADN

Dans un article complémentaire publié dans Nature Communications, l'équipe de Deplancke a introduit meSMiLE-seq, une méthode microfluidique qui compare simultanément la façon dont les facteurs de transcription se lient à l'ADN méthylé et non méthylé. Les chercheurs ont étudié 114 facteurs de transcription et ont obtenu des modèles de liaison pour 48 d'entre eux. Parmi ceux-ci, 14 ont montré une plus grande affinité pour l'ADN méthylé ou ont reconnu des motifs alternatifs dépendants de la méthylation, tandis que 13 ont montré une liaison réduite aux séquences méthylées.biorxiv+2

"La méthylation de l'ADN ne se contente pas d'activer ou de désactiver les gènes", a déclaré Antoni Gralak, premier auteur de l'étude. "Elle change la façon dont le génome est interprété. Nos travaux montrent que de nombreux facteurs de transcription lisent effectivement une couche supplémentaire d'informations qui se superpose à la séquence d'ADN".phys

Implications pour la recherche sur les maladies

Ensemble, les deux études offrent une image plus complète de la régulation génique. Le Codebook établit où les facteurs de transcription peuvent se lier sur la seule base de la séquence d'ADN, tandis que les travaux sur meSMiLE-seq montrent comment les marques chimiques modifient davantage cette reconnaissance. La collaboration a mobilisé plus de deux douzaines d'institutions à travers l'Amérique du Nord, l'Europe et la Russie.miragenews

Selon l'Université de Toronto, les découvertes mettent en lumière des dizaines de milliers de sites de liaison jusqu'alors inconnus dans tout le génome humain. Deplancke a déclaré que ces travaux pourraient améliorer la façon dont les scientifiques interprètent les variantes génétiques associées aux maladies et aider à expliquer pourquoi des séquences d'ADN identiques se comportent différemment selon les types de cellules, des questions essentielles pour comprendre le développement, le vieillissement et le cancer.actu.epfl+2