Científicos publican el mayor catálogo sobre cómo las células humanas leen el ADN

Un equipo internacional de científicos ha publicado lo que describen como el catálogo más completo hasta la fecha sobre cómo las células humanas interpretan sus instrucciones genéticas, mapeando las preferencias de unión al ADN de cientos de factores de transcripción y revelando cómo las modificaciones químicas remodelan esas interacciones.

El Codebook

La investigación, dirigida por Timothy Hughes en la Universidad de Toronto y publicada en Nature el 4 de agosto, combinó cinco plataformas experimentales con análisis computacionales para caracterizar 332 factores de transcripción, proteínas que se unen a secuencias específicas de ADN para controlar cuándo y dónde están activos los genes. El equipo realizó más de 4,800 experimentos e identificó motivos de unión al ADN para 177 factores de transcripción que antes estaban poco caracterizados, añadiendo alrededor de 130 motivos distintos al vocabulario conocido de la regulación génica humana.phys+2

El resultado es un recurso que los investigadores llaman el "Codebook". Con su finalización, 1,421 factores de transcripción humanos están ahora asociados con un motivo de unión al ADN. El genoma humano contiene aproximadamente 1,600 factores de transcripción en total, lo que significa que el catálogo cubre ahora la gran mayoría de estas proteínas reguladoras.biorxiv+1

"Nuestros genomas contienen las instrucciones para la vida, pero entender cómo las células realmente leen esas instrucciones ha seguido siendo uno de los mayores desafíos de la biología", dijo Bart Deplancke de la EPFL, coautor correspondiente del estudio. "Este trabajo nos acerca mucho más a un diccionario completo de las proteínas que controlan la expresión génica".miragenews+1

Una capa química sobre el ADN

En un artículo complementario publicado en Nature Communications, el equipo de Deplancke introdujo meSMiLE-seq, un método microfluídico que compara simultáneamente cómo los factores de transcripción se unen al ADN metilado y no metilado. Los investigadores estudiaron 114 factores de transcripción y obtuvieron modelos de unión para 48. De ellos, 14 mostraron una mayor afinidad por el ADN metilado o reconocieron motivos alternativos dependientes de la metilación, mientras que 13 mostraron una unión reducida a secuencias metiladas.biorxiv+2

"La metilación del ADN no simplemente enciende o apaga los genes", dijo Antoni Gralak, primer autor del estudio. "Cambia cómo se interpreta el genoma. Nuestro trabajo muestra que muchos factores de transcripción leen efectivamente una capa adicional de información que se asienta sobre la secuencia de ADN".phys

Implicaciones para la investigación de enfermedades

Juntos, los dos estudios ofrecen una imagen más completa de la regulación génica. El Codebook establece dónde pueden unirse los factores de transcripción basándose únicamente en la secuencia de ADN, mientras que el trabajo de meSMiLE-seq muestra cómo las marcas químicas modifican aún más ese reconocimiento. La colaboración contó con más de dos docenas de instituciones en América del Norte, Europa y Rusia.miragenews

Según la Universidad de Toronto, los hallazgos iluminan decenas de miles de sitios de unión previamente desconocidos en todo el genoma humano. Deplancke dijo que el trabajo podría mejorar la forma en que los científicos interpretan las variantes genéticas asociadas con enfermedades y ayudar a explicar por qué secuencias de ADN idénticas se comportan de manera diferente según el tipo de célula, cuestiones fundamentales para entender el desarrollo, el envejecimiento y el cáncer.actu.epfl+2