Wissenschaftler veröffentlichen umfassendsten Katalog darüber, wie menschliche Zellen DNA lesen

Ein internationales Wissenschaftlerteam hat das veröffentlicht, was sie als den bisher umfassendsten Katalog darüber beschreiben, wie menschliche Zellen ihre genetischen Anweisungen interpretieren. Sie kartierten die DNA-Bindungspräferenzen von Hunderten von Transkriptionsfaktoren und enthüllten, wie chemische Modifikationen diese Interaktionen umgestalten.

Das Codebook

Die Forschung, geleitet von Timothy Hughes an der University of Toronto und am 4. August in Nature veröffentlicht, kombinierte fünf experimentelle Plattformen mit computergestützten Analysen, um 332 Transkriptionsfaktoren zu charakterisieren, also Proteine, die an spezifische DNA-Sequenzen binden, um zu steuern, wann und wo Gene aktiv sind. Das Team führte mehr als 4.800 Experimente durch und identifizierte DNA-Bindungsmotive für 177 Transkriptionsfaktoren, die zuvor nur unzureichend charakterisiert waren, und fügte dem bekannten Vokabular der menschlichen Genregulation etwa 130 verschiedene Motive hinzu.phys+2

Das Ergebnis ist eine Ressource, die die Forscher "Codebook" nennen. Mit ihrer Fertigstellung sind nun 1.421 menschliche Transkriptionsfaktoren mit einem DNA-Bindungsmotiv assoziiert. Das menschliche Genom enthält insgesamt etwa 1.600 Transkriptionsfaktoren, was bedeutet, dass der Katalog nun die überwiegende Mehrheit dieser regulatorischen Proteine abdeckt.biorxiv+1

"Unsere Genome enthalten die Anweisungen für das Leben, aber zu verstehen, wie Zellen diese Anweisungen tatsächlich lesen, blieb eine der größten Herausforderungen der Biologie", sagte Bart Deplancke von der EPFL, ein korrespondierender Mitautor der Studie. "Diese Arbeit bringt uns einem vollständigen Wörterbuch der Proteine, die die Genexpression steuern, einen großen Schritt näher."miragenews+1

Eine chemische Schicht über der DNA

In einer begleitenden Arbeit, die in Nature Communications veröffentlicht wurde, stellte Deplanckes Team meSMiLE-seq vor, eine mikrofluidische Methode, die gleichzeitig vergleicht, wie Transkriptionsfaktoren methylierte und unmethylierte DNA binden. Die Forscher untersuchten 114 Transkriptionsfaktoren und erhielten Bindungsmodelle für 48. Davon zeigten 14 eine größere Affinität für methylierte DNA oder erkannten alternative methylierungsabhängige Motive, während 13 eine verringerte Bindung an methylierte Sequenzen zeigten.biorxiv+2

"DNA-Methylierung schaltet Gene nicht einfach nur an oder aus", sagte Antoni Gralak, der Erstautor der Studie. "Sie verändert, wie das Genom interpretiert wird. Unsere Arbeit zeigt, dass viele Transkriptionsfaktoren effektiv eine zusätzliche Informationsebene lesen, die über der DNA-Sequenz liegt."phys

Auswirkungen auf die Krankheitsforschung

Zusammen bieten die beiden Studien ein vollständigeres Bild der Genregulation. Das Codebook legt fest, wo Transkriptionsfaktoren allein aufgrund der DNA-Sequenz binden können, während die meSMiLE-seq-Arbeit zeigt, wie chemische Markierungen diese Erkennung weiter modifizieren. Die Zusammenarbeit umfasste mehr als zwei Dutzend Institutionen in Nordamerika, Europa und Russland.miragenews

Laut der University of Toronto beleuchten die Ergebnisse zehntausende bisher unbekannte Bindungsstellen im gesamten menschlichen Genom. Deplancke sagte, die Arbeit könne verbessern, wie Wissenschaftler genetische Varianten interpretieren, die mit Krankheiten assoziiert sind, und erklären helfen, warum sich identische DNA-Sequenzen in verschiedenen Zelltypen unterschiedlich verhalten, Fragen, die für das Verständnis von Entwicklung, Alterung und Krebs von zentraler Bedeutung sind.actu.epfl+2