Επιστήμονες δημοσιεύουν τον πληρέστερο κατάλογο για το πώς τα ανθρώπινα κύτταρα διαβάζουν το DNA

Μια διεθνής ομάδα επιστημόνων δημοσίευσε αυτό που περιγράφουν ως τον πιο ολοκληρωμένο κατάλογο μέχρι σήμερα για το πώς τα ανθρώπινα κύτταρα ερμηνεύουν τις γενετικές τους οδηγίες, χαρτογραφώντας τις προτιμήσεις σύνδεσης DNA εκατοντάδων μεταγραφικών παραγόντων και αποκαλύπτοντας πώς οι χημικές τροποποιήσεις αναδιαμορφώνουν αυτές τις αλληλεπιδράσεις.

Το Codebook

Η έρευνα, με επικεφαλής τον Timothy Hughes από το Πανεπιστήμιο του Τορόντο και δημοσιευμένη στο Nature στις 4 Αυγούστου, συνδύασε πέντε πειραματικές πλατφόρμες με υπολογιστικές αναλύσεις για να χαρακτηρίσει 332 μεταγραφικούς παράγοντες, δηλαδή πρωτεΐνες που συνδέονται με συγκεκριμένες αλληλουχίες DNA για να ελέγχουν πότε και πού είναι ενεργά τα γονίδια. Η ομάδα πραγματοποίησε περισσότερα από 4.800 πειράματα και εντόπισε μοτίβα σύνδεσης DNA για 177 μεταγραφικούς παράγοντες που προηγουμένως είχαν χαρακτηριστεί ελλιπώς, προσθέτοντας περίπου 130 διακριτά μοτίβα στο γνωστό λεξιλόγιο της ανθρώπινης γονιδιακής ρύθμισης.phys+2

Το αποτέλεσμα είναι ένας πόρος που οι ερευνητές ονομάζουν "Codebook". Με την ολοκλήρωσή του, 1.421 ανθρώπινοι μεταγραφικοί παράγοντες συνδέονται πλέον με ένα μοτίβο σύνδεσης DNA. Το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει συνολικά περίπου 1.600 μεταγραφικούς παράγοντες, πράγμα που σημαίνει ότι ο κατάλογος καλύπτει πλέον τη συντριπτική πλειονότητα αυτών των ρυθμιστικών πρωτεϊνών.biorxiv+1

"Τα γονιδιώματά μας περιέχουν τις οδηγίες για τη ζωή, αλλά η κατανόηση του πώς τα κύτταρα διαβάζουν πραγματικά αυτές τις οδηγίες παρέμενε μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της βιολογίας", δήλωσε ο Bart Deplancke από το EPFL, συν-αντίστοιχος συγγραφέας της μελέτης. "Αυτό το έργο μας φέρνει πολύ πιο κοντά σε ένα πλήρες λεξικό των πρωτεϊνών που ελέγχουν τη γονιδιακή έκφραση".miragenews+1

Ένα χημικό στρώμα πάνω από το DNA

Σε μια συνοδευτική εργασία που δημοσιεύθηκε στο Nature Communications, η ομάδα του Deplancke παρουσίασε τη μέθοδο meSMiLE-seq, μια μικρορευστομηχανική μέθοδο που συγκρίνει ταυτόχρονα τον τρόπο με τον οποίο οι μεταγραφικοί παράγοντες συνδέονται με μεθυλιωμένο και μη μεθυλιωμένο DNA. Οι ερευνητές μελέτησαν 114 μεταγραφικούς παράγοντες και έλαβαν μοντέλα σύνδεσης για τους 48. Από αυτούς, 14 έδειξαν μεγαλύτερη συγγένεια για το μεθυλιωμένο DNA ή αναγνώρισαν εναλλακτικά μοτίβα που εξαρτώνται από τη μεθυλίωση, ενώ 13 έδειξαν μειωμένη σύνδεση με μεθυλιωμένες αλληλουχίες.biorxiv+2

"Η μεθυλίωση του DNA δεν ενεργοποιεί ή απενεργοποιεί απλώς τα γονίδια", δήλωσε ο Antoni Gralak, ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης. "Αλλάζει τον τρόπο με τον οποίο ερμηνεύεται το γονιδίωμα. Η εργασία μας δείχνει ότι πολλοί μεταγραφικοί παράγοντες διαβάζουν ουσιαστικά ένα επιπλέον στρώμα πληροφοριών που βρίσκεται πάνω από την αλληλουχία του DNA".phys

Επιπτώσεις για την έρευνα ασθενειών

Μαζί, οι δύο μελέτες προσφέρουν μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα της γονιδιακής ρύθμισης. Το Codebook καθορίζει πού μπορούν να συνδεθούν οι μεταγραφικοί παράγοντες με βάση μόνο την αλληλουχία του DNA, ενώ η εργασία meSMiLE-seq δείχνει πώς τα χημικά σημάδια τροποποιούν περαιτέρω αυτή την αναγνώριση. Η συνεργασία βασίστηκε σε περισσότερα από δύο δωδεκάδες ιδρύματα σε όλη τη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και τη Ρωσία.miragenews

Σύμφωνα με το Πανεπιστήμιο του Τορόντο, τα ευρήματα φωτίζουν δεκάδες χιλιάδες προηγουμένως άγνωστες θέσεις σύνδεσης σε ολόκληρο το ανθρώπινο γονιδίωμα. Ο Deplancke δήλωσε ότι το έργο θα μπορούσε να βελτιώσει τον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες ερμηνεύουν τις γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με ασθένειες και να βοηθήσει στην εξήγηση του γιατί πανομοιότυπες αλληλουχίες DNA συμπεριφέρονται διαφορετικά σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων, ερωτήματα κεντρικής σημασίας για την κατανόηση της ανάπτυξης, της γήρανσης και του καρκίνου.actu.epfl+2