Cambridge-Studie löst Rätsel um Abnehmmedikamente

Wissenschaftler der Universität Cambridge haben ein langjähriges Rätsel der Adipositas-Pharmakologie gelöst: warum sowohl die Aktivierung als auch die Blockierung desselben Rezeptors zu Gewichtsverlust führen kann. Die am 24. Juli in Nature Metabolism veröffentlichte Antwort liegt in zwei anatomisch getrennten Gehirnregionen, die unterschiedlich auf Medikamente reagieren, die auf den GIPR-Rezeptor (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) abzielen.cam+1

Das Paradoxon erklärt

Derzeitige Gewichtsverlustmedikamente verfolgen gegensätzliche Ansätze in Bezug auf GIPR. Mounjaro und Zepbound von Eli Lilly ↗ 0.61% stimulieren den Rezeptor zusammen mit GLP-1R, während MariTide von Amgen ↗ 3.73%, das sich derzeit in klinischen Studien der Phase 3 befindet, ihn blockiert. Beide Strategien führen zu Gewichtsverlust: ein Widerspruch, der Forscher vor Rätsel gestellt hat.medicalxpress+1

Mithilfe genetisch veränderter Mäuse, bei denen GIPR gezielt aus verschiedenen Gehirnarealen entfernt wurde, zeigte das Cambridge-Team, dass GIPR-Agonisten den Appetit dämpfen, indem sie auf den Hirnstamm einwirken: die Region an der Basis des Gehirns, die unmittelbare Sättigungssignale verarbeitet. GIPR-Antagonisten wirken dagegen über den Hypothalamus, das Zentrum für den langfristigen Energiehaushalt im Gehirn. Dort lösen sie eine hemmende "Bremse", die andernfalls die Fähigkeit des Hirnstamms einschränkt, auf Sättigungssignale zu reagieren.cam+1

Die Studie ergab außerdem, dass die Blockierung von GIPR im Hypothalamus die gewichtsreduzierende Wirkung sowohl von GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Semaglutid als auch von neuen Medikamenten verstärkte, die auf den Amylin-Rezeptor abzielen. Dies deutet darauf hin, dass GIPR-Antagonisten als Verstärker für mehrere Klassen von Adipositas-Medikamenten dienen könnten.nature+1

Implikationen für die Medikamentenentwicklung

"Zu verstehen, welche Gehirnschaltkreise auf diese Medikamente reagieren und wie sie das tun, könnte uns helfen, bessere Medikamente zu entwickeln, die bei weniger Nebenwirkungen zu einem größeren Gewichtsverlust führen und möglicherweise in Kombination mit anderen Adipositas-Medikamenten eine noch größere Wirkung erzielen", sagte Dr. Jo Lewis, Erstautorin der Studie am Institute of Metabolic Science.cam

Lewis fügte hinzu, dass die Ergebnisse die zentrale Rolle des Gehirns bei der Adipositas-Behandlung unterstreichen. "Adipositas-Medikamente wirken nicht einfach nur auf den Darm oder die Bauchspeicheldrüse. Stattdessen haben sie wichtige Auswirkungen auf spezifische, identifizierbare Gehirnschaltkreise, die Appetit und Nahrungsaufnahme regulieren", sagte sie.cam

Wie es weitergeht

Die von Medical Research Council und Wellcome finanzierte Forschung liefert eine mechanistische Begründung dafür, warum MariTides Kombination aus GIPR-Antagonismus und GLP-1-Rezeptor-Agonismus in klinischen Studien Wirksamkeit gezeigt hat. Sie öffnet auch die Tür für neue Kombinationsstrategien, zum Beispiel die Paarung von GIPR-Antagonisten mit Therapien auf Amylinbasis, die noch stärkere Ergebnisse beim Gewichtsverlust erzielen könnten als jedes Einzelmedikament für sich.medicalxpress+3