Εισπνεόμενη θεραπεία RNA αποκαθιστά πρωτεΐνη των πνευμόνων σε μοντέλα κυστικής ίνωσης

Ερευνητές στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο απέδειξαν ότι χημικά τροποποιημένα μόρια μεταφορικού RNA (tRNA), τα οποία χορηγούνται στους πνεύμονες μέσω εισπνεόμενων νανοσωματιδίων, μπορούν να αποκαταστήσουν την παραγωγή μιας κρίσιμης πρωτεΐνης σε μοντέλα κυστικής ίνωσης, προσφέροντας μια πιθανή θεραπευτική οδό για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στα υπάρχοντα φάρμακα.

Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε την Πέμπτη στο περιοδικό Science, αποτελεί αυτό που η ομάδα αποκαλεί θεμελιώδες βήμα προς μια νέα κατηγορία φαρμάκων βασισμένων στο RNA, ικανών να αντιμετωπίσουν χιλιάδες γενετικές ασθένειες που προκαλούνται από έναν κοινό τύπο μετάλλαξης.eurekalert+1

Πώς λειτουργεί

Η έρευνα στοχεύει σε «μεταλλάξεις ανοησίας», οι οποίες εισάγουν πρόωρα σήματα τερματισμού στον γενετικό κώδικα και εμποδίζουν τα κύτταρα να παράγουν πλήρεις, λειτουργικές πρωτεΐνες. Αυτές οι μεταλλάξεις ευθύνονται για περίπου το 11% των κληρονομικών γενετικών διαταραχών και επηρεάζουν περίπου έναν στους 10 ασθενείς με κυστική ίνωση, οι οποίοι δεν μπορούν να ωφεληθούν από ρυθμιστές CFTR όπως το Trikafta της Vertex Pharmaceuticals ↗ 0.69%.genengnews+1

Υπό την καθοδήγηση του Bowen Li, αναπληρωτή καθηγητή στη Φαρμακευτική Σχολή Leslie Dan του Πανεπιστημίου του Τορόντο, η ομάδα σχεδίασε κατασταλτικά tRNA που αναγνωρίζουν τα πρόωρα κωδόνια λήξης και εισάγουν το σωστό αμινοξύ, επιτρέποντας στα κύτταρα να συνεχίσουν τη σύνθεση πλήρων πρωτεϊνών. Μια βασική πρόοδος προήλθε από τον συν-επικεφαλής συγγραφέα Haissi Cui, ο οποίος εντόπισε μια χημική τροποποίηση από φυσικά tRNA που κατέστησε τα τροποποιημένα μόρια πιο δραστικά και με μεγαλύτερη διάρκεια δράσης.utoronto

Για τη χορήγηση της θεραπείας, η ομάδα ανέπτυξε ειδικά λιπιδικά νανοσωματίδια, συνθέτοντας περίπου 1.000 δομικά διαφορετικά λιπίδια μέσα σε μία ημέρα για να βρει τους βέλτιστους υποψηφίους για τη μεταφορά tRNA στους πνεύμονες.utoronto

Προκλινικά αποτελέσματα

Σε ανθρώπινα κύτταρα των αεραγωγών που φέρουν δύο κοινές μεταλλάξεις ανοησίας, η αποκατασταθείσα πρωτεΐνη CFTR παρέμεινε λειτουργική για περισσότερες από 40 ημέρες. Σε ένα μοντέλο οργανοειδών από ασθενή με σύνθετο γονότυπο που περιείχε τέσσερις μεταλλάξεις -δύο εκ των οποίων ήταν μεταλλάξεις ανοησίας- ούτε το τροποποιημένο tRNA ούτε το Trikafta λειτούργησαν μεμονωμένα. Όταν όμως συνδυάστηκαν, τα κύτταρα του ασθενούς ανταποκρίθηκαν: το tRNA αποκατέστησε την παραγωγή πλήρους πρωτεΐνης, ενώ το Trikafta υποστήριξε την αναδίπλωση και τη δραστηριότητά της.genengnews+1

«Ήταν μια σπουδαία στιγμή για εμάς, όπου είδαμε τις δυνατότητες της θεραπείας», δήλωσε ο συν-επικεφαλής συγγραφέας Jingan Chen, υποψήφιος διδάκτορας στο εργαστήριο του Li.utoronto

Ευρύτερες επιπτώσεις

Επειδή οι μεταλλάξεις ανοησίας παράγουν μόνο τρία πιθανά πρόωρα κωδόνια λήξης ανεξάρτητα από το ποιο γονίδιο επηρεάζεται, η πλατφόρμα θα μπορούσε θεωρητικά να αντιμετωπίσει ασθένειες των πνευμόνων, του εγκεφάλου, των μυών και άλλων ιστών με μια κοινή θεραπευτική στρατηγική. Το εργαστήριο του Li εργάζεται ήδη για την επέκταση της χορήγησης σε άλλα όργανα.eurekalert+1

Σε σχόλιο που συνοδεύει τη δημοσίευση, οι Jacob Myerson και Drew Weissman από το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια σημείωσαν ότι «τα αποτελέσματα των Chen et al. έχουν επιπτώσεις για χιλιάδες ασθενείς με κυστική ίνωση», προειδοποιώντας ωστόσο ότι θα χρειαστεί περαιτέρω εργασία σχετικά με τις παρενέργειες και τα προφίλ συνδυαστικής θεραπείας πριν από την κλινική εφαρμογή.genengnews