Terapia de ARN inhalado restaura proteína pulmonar en modelos de fibrosis quística

Investigadores de la Universidad de Toronto han demostrado que las moléculas de ARN de transferencia modificadas químicamente, administradas a los pulmones mediante nanopartículas inhaladas, pueden restaurar la producción de una proteína crítica en modelos de fibrosis quística, ofreciendo una posible vía de tratamiento para pacientes que no responden a los fármacos actuales.

El estudio, publicado el jueves en Science, representa lo que el equipo denomina un paso fundamental hacia una nueva clase de medicamentos basados en ARN capaces de abordar miles de enfermedades genéticas causadas por un tipo común de mutación.eurekalert+1

Cómo funciona

La investigación se centra en las "mutaciones sin sentido", que insertan señales de parada prematuras en el código genético e impiden que las células produzcan proteínas funcionales de longitud completa. Estas mutaciones representan aproximadamente el 11% de los trastornos genéticos hereditarios y afectan a cerca de uno de cada 10 pacientes con fibrosis quística, quienes no pueden beneficiarse de los moduladores de CFTR como Trikafta de Vertex Pharmaceuticals ↗ 0.69%.genengnews+1

Dirigido por Bowen Li, profesor asociado de la Facultad de Farmacia Leslie Dan de la U de T, el equipo diseñó ARNt supresores que reconocen los codones de parada prematuros e insertan el aminoácido correcto, permitiendo que las células reanuden la construcción de proteínas completas. Un avance clave provino del coautor principal Haissi Cui, quien identificó una modificación química única extraída de los ARNt naturales que hizo que las moléculas diseñadas fueran más activas y duraderas.utoronto

Para administrar la terapia, el equipo desarrolló nanopartículas lipídicas a medida, sintetizando alrededor de 1,000 lípidos estructuralmente diversos en un solo día para encontrar candidatos óptimos para la administración de ARNt a los pulmones.utoronto

Resultados preclínicos

En células de las vías respiratorias humanas que portan dos mutaciones sin sentido comunes, la proteína CFTR restaurada permaneció funcional durante más de 40 días. En un modelo de organoide derivado de un paciente con un genotipo complejo que contenía cuatro mutaciones, dos de ellas sin sentido, ni el ARNt modificado ni Trikafta funcionaron por separado. Pero cuando se combinaron, las células del paciente respondieron: el ARNt restauró la producción de proteína completa mientras que Trikafta apoyó su plegamiento y actividad.genengnews+1

"Fue un gran momento para nosotros, donde vimos el potencial de la terapia", dijo el coautor principal Jingan Chen, candidato a doctorado en el laboratorio de Li.utoronto

Implicaciones más amplias

Debido a que las mutaciones sin sentido producen solo tres posibles codones de parada prematuros independientemente del gen afectado, la plataforma podría teóricamente abordar enfermedades de los pulmones, el cerebro, los músculos y otros tejidos con una estrategia terapéutica común. El laboratorio de Li ya está trabajando para expandir la administración a otros órganos.eurekalert+1

En una perspectiva que acompaña al artículo, Jacob Myerson y Drew Weissman de la Universidad de Pensilvania señalaron que "los resultados de Chen et al. tienen implicaciones para miles de pacientes con fibrosis quística", al tiempo que advirtieron que se necesitará más trabajo sobre los efectos secundarios y los perfiles de terapia combinada antes de la traslación clínica.genengnews