Un estudio revela que los genes pueden combinarse para crear proteínas desconocidas

Investigadores de la Harvard Medical School han descubierto que las instrucciones de diferentes genes, incluso aquellos situados en cromosomas separados, pueden combinarse para crear ARNm quiméricos que producen proteínas funcionales previamente desconocidas. Los hallazgos, publicados el miércoles en Nature Springer Nature Group, desafían la comprensión establecida de que cada uno de los aproximadamente 20,000 genes humanos codifica un solo tipo de proteína.nature+1

Una biblioteca de 30,000 moléculas ocultas

Utilizando una técnica llamada secuenciación directa de ARN, el equipo compiló lo que el autor principal Ruaidhrí Jackson, profesor adjunto de inmunología en Harvard Medical School, denomina una biblioteca del genoma oscuro: un catálogo de más de 30,000 ARNm quiméricos observados al menos una vez en células de mamíferos. Los investigadores perfilaron casi 400 de ellos regulados por señales inflamatorias, incluyendo ARNm quiméricos conservados tanto en células inmunitarias humanas como de ratón.news-medical+1

"Nadie sabe que existen. La medicina no sabe que existen, la industria farmacéutica no sabe que existen", afirmó Jackson en el anuncio de la Harvard Medical School. "Hemos descubierto un sistema de regulación genética completamente nuevo que podría expandir drásticamente el genoma y el proteoma conocidos".hms.harvard+1

Aunque el ARNm quimérico se había observado en organismos unicelulares e invertebrados, esos sistemas no parecen crear proteínas, y el fenómeno no se había documentado en mamíferos. Resultados previos de secuenciación de ARN sugerían ocasionalmente la presencia de ARNm quimérico en tejido sano, pero las técnicas tradicionales tenían dificultades para detectarlos de forma fiable.news-medical+1

Prueba de función

Para comprobar si los ARNm quiméricos producen proteínas biológicamente relevantes, el equipo investigó uno hallado en ratones: una fusión de genes que codifican GSDMD y TMEM106A. Confirmaron que la proteína quimérica ocurre de forma natural como parte de la respuesta inmunitaria en múltiples cepas de ratones, y luego desarrollaron una herramienta genética para bloquear su producción sin alterar las dos proteínas parentales.news-medical+1

Los ratones que carecían de la proteína quimérica presentaron una respuesta inmunitaria más lenta y fueron menos capaces de combatir la infección por Salmonella, con una reducción de casi el 50 por ciento del proceso inmunitario. En un modelo de sepsis, el 70 por ciento de los ratones sin la proteína quimérica sobrevivieron a una dosis de endotoxina normalmente letal debido a su respuesta inmunitaria atenuada. En colaboración con Moderna ↘ 1.25%, los investigadores diseñaron ARNm para aumentar la producción de la proteína quimérica, lo que confirmó su papel en la aceleración de la piroptosis, aunque no puede abrir las membranas celulares sin la proteína GSDMD estándar.hms.harvard+1

Implicaciones para la medicina

El Laboratorio Jackson investiga ahora ARNm quiméricos que podrían estar implicados en el cáncer, enfermedades inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas, compartiendo secuencias adicionales con colaboradores de múltiples campos.news-medical+1

"Queremos averiguar cuáles son operativos en enfermedades actualmente incurables", dijo Jackson. "Creemos que podemos encontrar nuevos actores que han sido completamente pasados por alto por la medicina, por la industria farmacéutica y por la ciencia biomédica en general".hms.harvard