Μελέτη αποκαλύπτει ότι τα γονίδια μπορούν να συνδυαστούν για τη δημιουργία άγνωστων πρωτεϊνών

Ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ διαπίστωσαν ότι οι οδηγίες από διαφορετικά γονίδια, ακόμη και εκείνα που βρίσκονται σε ξεχωριστά χρωμοσώματα, μπορούν να συνδυαστούν για να δημιουργήσουν χιμαιρικά mRNA που παράγουν προηγουμένως άγνωστες, λειτουργικές πρωτεΐνες. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν την Τετάρτη στο Nature Springer Nature Group, αμφισβητούν την παγιωμένη αντίληψη ότι καθένα από τα περίπου 20.000 ανθρώπινα γονίδια κωδικοποιεί ένα μόνο είδος πρωτεΐνης.nature+1

Μια βιβλιοθήκη 30.000 κρυφών μορίων

Χρησιμοποιώντας μια τεχνική που ονομάζεται άμεση αλληλούχιση RNA, η ομάδα συνέταξε αυτό που ο κύριος συγγραφέας Ruaidhrí Jackson, επίκουρος καθηγητής ανοσολογίας στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, αποκαλεί βιβλιοθήκη του «σκοτεινού γονιδιώματος», έναν κατάλογο με περισσότερα από 30.000 χιμαιρικά mRNA που παρατηρήθηκαν τουλάχιστον μία φορά σε θηλαστικά κύτταρα. Οι ερευνητές ανέλυσαν σχεδόν 400 από αυτά που ρυθμίζονται από φλεγμονώδη σήματα, συμπεριλαμβανομένων χιμαιρικών mRNA που διατηρούνται τόσο στα ανθρώπινα όσο και στα ανοσοποιητικά κύτταρα των ποντικών.news-medical+1

«Κανείς δεν γνωρίζει ότι υπάρχουν. Η ιατρική δεν γνωρίζει ότι υπάρχουν, η φαρμακευτική βιομηχανία δεν γνωρίζει ότι υπάρχουν», δήλωσε ο Jackson στην ανακοίνωση της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ. «Ανακαλύψαμε ένα εντελώς νέο σύστημα γονιδιακής ρύθμισης που θα μπορούσε να επεκτείνει δραματικά το γνωστό γονιδίωμα και πρωτεόμωμα».hms.harvard+1

Αν και το χιμαιρικό mRNA είχε παρατηρηθεί σε μονοκύτταρους οργανισμούς και ασπόνδυλα, αυτά τα συστήματα δεν φαίνεται να δημιουργούν πρωτεΐνες, και το φαινόμενο δεν είχε τεκμηριωθεί στα θηλαστικά. Προηγούμενα αποτελέσματα αλληλούχισης RNA άφηναν περιστασιακά υπονοούμενα για την ύπαρξη χιμαιρικού mRNA σε υγιείς ιστούς, αλλά οι παραδοσιακές τεχνικές δυσκολεύονταν να τα ανιχνεύσουν αξιόπιστα.news-medical+1

Απόδειξη λειτουργίας

Για να ελέγξουν αν τα χιμαιρικά mRNA παράγουν βιολογικά σημαντικές πρωτεΐνες, η ομάδα διερεύνησε μία που βρέθηκε σε ποντίκια: μια σύντηξη των γονιδίων που κωδικοποιούν τις GSDMD και TMEM106A. Επιβεβαίωσαν ότι η χιμαιρική πρωτεΐνη εμφανίζεται φυσικά ως μέρος της ανοσολογικής απόκρισης σε πολλαπλές σειρές ποντικών και στη συνέχεια ανέπτυξαν ένα γενετικό εργαλείο για να εμποδίσουν την παραγωγή της χωρίς να διαταράξουν τις δύο μητρικές πρωτεΐνες.news-medical+1

Τα ποντίκια που στερούνταν τη χιμαιρική πρωτεΐνη εμφάνισαν πιο αργή ανοσολογική απόκριση και ήταν λιγότερο ικανά να καταπολεμήσουν τη μόλυνση από Salmonella, με σχεδόν 50 τοις εκατό μείωση της ανοσολογικής διαδικασίας. Σε ένα μοντέλο σήψης, το 70 τοις εκατό των ποντικών χωρίς τη χιμαιρική πρωτεΐνη επέζησαν από μια κανονικά θανατηφόρα δόση ενδοτοξίνης λόγω της μετριασμένης ανοσολογικής τους απόκρισης. Σε συνεργασία με τη Moderna ↘ 2.23%, οι ερευνητές τροποποίησαν το mRNA για να ενισχύσουν την παραγωγή της χιμαιρικής πρωτεΐνης, γεγονός που επιβεβαίωσε τον ρόλο της στην επιτάχυνση της πυρόπτωσης, αν και δεν μπορεί να ανοίξει κυτταρικές μεμβράνες χωρίς την τυπική πρωτεΐνη GSDMD.hms.harvard+1

Επιπτώσεις για την ιατρική

Το εργαστήριο Jackson Lab διερευνά τώρα χιμαιρικά mRNA που θα μπορούσαν να εμπλέκονται στον καρκίνο, σε φλεγμονώδεις νόσους και σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις, μοιράζοντας επιπλέον αλληλουχίες με συνεργάτες σε πολλούς τομείς.news-medical+1

«Θέλουμε να μάθουμε ποιες από αυτές είναι ενεργές σε ασθένειες που σήμερα θεωρούνται ανίατες», δήλωσε ο Jackson. «Πιστεύουμε ότι μπορούμε να βρούμε νέους παίκτες που έχουν αγνοηθεί πλήρως από την ιατρική, τη φαρμακευτική και τη βιοϊατρική επιστήμη γενικότερα».hms.harvard