Studie zeigt: Gene können sich zu unbekannten Proteinen kombinieren

Forscher der Harvard Medical School haben herausgefunden, dass Anweisungen verschiedener Gene — selbst solcher, die auf getrennten Chromosomen liegen — kombiniert werden können, um chimäre mRNAs zu erzeugen, die bisher unbekannte, funktionelle Proteine produzieren. Die Ergebnisse, die am Mittwoch in der Nature Springer Nature Group veröffentlicht wurden, stellen das langjährige Verständnis infrage, dass jedes der etwa 20.000 menschlichen Gene für eine einzige Art von Protein kodiert.nature+1

Eine Bibliothek aus 30.000 versteckten Molekülen

Mithilfe einer Technik namens direkte RNA-Sequenzierung stellte das Team das zusammen, was der leitende Autor Ruaidhrí Jackson, Assistenzprofessor für Immunologie an der Harvard Medical School, eine «Dark Genome»-Bibliothek nennt — einen Katalog von mehr als 30.000 chimären mRNAs, die mindestens einmal in Säugetierzellen beobachtet wurden. Die Forscher profilierten fast 400 davon, die durch Entzündungssignale reguliert werden, einschließlich chimärer mRNAs, die sowohl in menschlichen als auch in Immunzellen von Mäusen konserviert sind.news-medical+1

«Niemand weiß, dass diese existieren. Die Medizin weiß nicht, dass sie existieren, die Pharmaindustrie weiß nicht, dass sie existieren», sagte Jackson in der Mitteilung der Harvard Medical School. «Wir haben ein völlig neues Genregulationssystem entdeckt, das das bekannte Genom und Proteom dramatisch erweitern könnte.»hms.harvard+1

Obwohl chimäre mRNA bereits in einzelligen Organismen und wirbellosen Tieren beobachtet wurde, scheinen diese Systeme keine Proteine zu erzeugen, und das Phänomen war bei Säugetieren bisher nicht dokumentiert. Frühere RNA-Sequenzierungsergebnisse deuteten gelegentlich auf chimäre mRNA in gesundem Gewebe hin, aber herkömmliche Techniken hatten Schwierigkeiten, diese zuverlässig nachzuweisen.news-medical+1

Nachweis der Funktion

Um zu testen, ob chimäre mRNAs biologisch relevante Proteine produzieren, untersuchte das Team eine bei Mäusen gefundene Variante: eine Fusion von Genen, die für GSDMD und TMEM106A kodieren. Sie bestätigten, dass das chimäre Protein natürlich als Teil der Immunantwort bei mehreren Mäusestämmen vorkommt, und entwickelten dann ein genetisches Werkzeug, um dessen Produktion zu blockieren, ohne die beiden Elternproteine zu stören.news-medical+1

Mäuse, denen das chimäre Protein fehlte, zeigten eine langsamere Immunantwort und waren weniger in der Lage, eine Salmonelleninfektion zu bekämpfen, wobei der Immunprozess um fast 50 Prozent reduziert war. In einem Sepsis-Modell überlebten 70 Prozent der Mäuse ohne das chimäre Protein eine normalerweise tödliche Endotoxin-Dosis aufgrund ihrer gedämpften Immunantwort. In Zusammenarbeit mit Moderna ↘ 1.29% entwickelten die Forscher mRNA, um die Produktion des chimären Proteins zu steigern, was dessen Rolle bei der Beschleunigung der Pyroptose bestätigte — obwohl es ohne das Standard-GSDMD-Protein keine Zellmembranen öffnen kann.hms.harvard+1

Implikationen für die Medizin

Das Jackson Lab untersucht nun chimäre mRNAs, die an Krebs, Entzündungskrankheiten und neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sein könnten, und tauscht zusätzliche Sequenzen mit Mitarbeitern aus verschiedenen Fachgebieten aus.news-medical+1

«Wir wollen herausfinden, welche davon bei derzeit unheilbaren Krankheiten wirksam sind», sagte Jackson. «Wir glauben, dass wir neue Akteure finden können, die von der Medizin, der Pharmaindustrie und der biomedizinischen Wissenschaft im Allgemeinen völlig übersehen wurden.»hms.harvard