Studie visar att gener kan kombineras till okända proteiner

Forskare vid Harvard Medical School har funnit att instruktioner från olika gener, även de som sitter på separata kromosomer, kan kombineras för att skapa chimära mRNA-molekyler som producerar tidigare okända, funktionella proteiner. Resultaten, som publicerades på onsdagen i Nature Springer Nature Group, utmanar den vedertagna förståelsen att var och en av de cirka 20 000 mänskliga generna kodar för en enda sorts protein.nature+1

Ett bibliotek med 30 000 dolda molekyler

Med hjälp av en teknik som kallas direkt RNA-sekvensering sammanställde teamet vad seniorförfattaren Ruaidhrí Jackson, biträdande professor i immunologi vid Harvard Medical School, kallar ett bibliotek för det «mörka genomet» — en katalog över mer än 30 000 chimära mRNA-molekyler som observerats minst en gång i däggdjursceller. Forskarna profilerade nästan 400 av dessa som regleras av inflammatoriska signaler, inklusive chimära mRNA-molekyler som är bevarade i både mänskliga och mus-immunceller.news-medical+1

«Ingen vet att dessa existerar. Medicinen vet inte att de existerar, läkemedelsindustrin vet inte att de existerar,» sa Jackson i ett pressmeddelande från Harvard Medical School. «Vi har upptäckt ett helt nytt genregleringssystem som dramatiskt skulle kunna utöka det kända genomet och proteomet.»hms.harvard+1

Även om chimärt mRNA har observerats i encelliga organismer och ryggradslösa djur, verkar dessa system inte skapa proteiner, och fenomenet hade inte dokumenterats hos däggdjur. Tidigare resultat från RNA-sekvensering har ibland antytt förekomsten av chimärt mRNA i frisk vävnad, men traditionella tekniker har haft svårt att detektera dem på ett tillförlitligt sätt.news-medical+1

Bevis på funktion

För att testa om chimära mRNA-molekyler producerar biologiskt relevanta proteiner undersökte teamet en variant som hittades hos möss: en fusion av gener som kodar för GSDMD och TMEM106A. De bekräftade att det chimära proteinet uppstår naturligt som en del av immunsvaret hos flera musstammar, och utvecklade sedan ett genetiskt verktyg för att blockera dess produktion utan att störa de två ursprungliga proteinerna.news-medical+1

Möss som saknade det chimära proteinet uppvisade ett långsammare immunsvar och hade sämre förmåga att bekämpa Salmonella-infektion, med nästan 50 procents minskning av immunprocessen. I en modell för sepsis överlevde 70 procent av mössen utan det chimära proteinet en normalt dödlig dos endotoxin tack vare sitt dämpade immunsvar. I samarbete med Moderna ↘ 2.23% konstruerade forskarna mRNA för att öka produktionen av det chimära proteinet, vilket bekräftade dess roll i att påskynda pyroptos, även om det inte kan öppna cellmembran utan det vanliga GSDMD-proteinet.hms.harvard+1

Implikationer för medicinen

Jackson Lab undersöker nu chimära mRNA-molekyler som kan vara inblandade i cancer, inflammatoriska sjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar, och delar ytterligare sekvenser med samarbetspartners inom flera områden.news-medical+1

«Vi vill ta reda på vilka av dessa som är verksamma vid sjukdomar som för närvarande är obotliga,» sa Jackson. «Vi tror att vi kan hitta nya aktörer som har blivit helt förbisedda av medicinen, av läkemedelsindustrin och av biomedicinsk vetenskap i stort.»hms.harvard