UCLA stärkt gesundes Gen-Kopie zur Bekämpfung von Autismus-Mutationen

Forscher bei UCLA Health haben ein modifiziertes CRISPR-Werkzeug eingesetzt, um die verbleibende gesunde Kopie von zwei Autismus-assoziierten Genen in im Labor gezüchteten menschlichen Gehirnzellen hochzuregulieren. In diesen Modellen kehrte die Behandlung einige der zellulären Auswirkungen der Mutationen um, und sie funktionierte nur in Zellen, die eine Mutation trugen. Die Studie wurde am 13. November in Nature Neuroscience veröffentlicht. Es handelt sich um einen frühen Machbarkeitsnachweis im Labor, der jedoch einen Weg aufzeigt, die Biologie hinter Autismus gezielt anzugehen, anstatt nur die Symptome zu behandelnnature.com.

Hochregulierung der funktionierenden Kopie

Das Team unter der Leitung von Daniel Geschwind untersuchte CHD8 und SCN2A. CHD8 hilft bei der Steuerung anderer Gene, die an der Gehirnentwicklung beteiligt sind, und SCN2A ermöglicht es Neuronen, elektrische Signale zu feuern, so UCLA Health. Etwa 15 % des genetischen Risikos für Autismus stammen von neuen, sogenannten De-novo-Mutationen, und viele davon schalten eine der beiden Genkopien aus, sodass die Zelle nicht mehr genug des Genprodukts herstelltuclahealth.org.

Die Forscher veränderten das fehlerhafte Gen nicht. Stattdessen richteten sie die CRISPR-Aktivierung auf Enhancer, die DNA-Abschnitte, die wie Regler für die Stärke der Genexpression fungieren. Das Ziel war es, die Genaktivität im Einklang mit der normalen Entwicklung zu halten und eine schädliche Überexpression zu vermeiden. Der Artikel berichtet, dass eine einzelne, auf Enhancer ausgerichtete Guide-RNA in Kombination mit dCas9-p300 die Expression jedes Gens in aus Stammzellen abgeleiteten Neuronen und kortikalen Organoiden moderat erhöhte. Je nach Modell führte dies zu einer teilweisen oder vollständigen Wiederherstellung der mutierten Merkmalenature.com.

Veränderungen in den Zellen

In CHD8-Organoiden führte die Verstärkung der gesunden Kopie dazu, dass die Größe der Organoide nahezu normal wurde, die Zellen bei der Reifung unterstützt wurden und die Genaktivität sich auf typische Niveaus einpendelte, so die UCLA. In SCN2A-Neuronen wurde ein Großteil ihrer normalen elektrischen Aktivität wiederhergestellt, obwohl einige feinere elektrische Eigenschaften nur in bestimmten Zelllinien wieder normal wurden. Gesunde Zellen zeigten keinen Anstieg der Genaktivität, und benachbarte Gene waren nicht betroffen. Auch der Zeitpunkt der Behandlung spielte eine Rolleuclahealth.org.

"Was uns besonders auffällt, ist, dass der Ansatz nur in Zelllinien wirkte, die die Mutation trugen, und gesunde Zelllinien unberührt ließ," sagte Erstautor George Chen, heute Assistenzprofessor für Neurologie am Children's Hospital Los Angeles, in der Pressemitteilung der UCLAnewswise.com.

Ein langer Weg bis zur Klinik

Die Autoren betonen, dass die gesamte Arbeit in Labormodellen durchgeführt wurde und die Ergebnisse zwischen den Zelllinien variierten. Bevor eine Therapie möglich ist, müssen bessere Wege gefunden werden, die Behandlung sicher ins Gehirn zu bringen, und es muss getestet werden, ob sie auch nach dem frühen Entwicklungsfenster noch funktioniert, merkt die UCLA an. Da die Methode von einer gesunden zweiten Kopie abhängt, erwartet das Team, dass sie auch auf andere neuroentwicklungsbedingte Erkrankungen angewendet werden könnte, die durch eine einzelne fehlerhafte Genkopie verursacht werdenuclahealth.org.

Die Studie ergänzt frühere Arbeiten zu diesem Thema. Unabhängige Forschung in Nature nutzte CRISPR-Aktivierung, um SCN2A-bezogene Merkmale in Mäusen und menschlichen Neuronen zu rettennature.com.

"Wir sind noch weit von der Klinik entfernt," sagte Chen, "aber diese Ergebnisse geben Hoffnung und weisen uns eine klare Richtung."