Inhalative RNA-Therapie stellt Lungenprotein bei Mukoviszidose wieder her

Forscher der University of Toronto haben nachgewiesen, dass chemisch modifizierte Transfer-RNA-Moleküle, die über inhalierte Nanopartikel in die Lunge gelangen, die Produktion eines kritischen Proteins in Modellen für Mukoviszidose wiederherstellen können. Dies bietet einen potenziellen Behandlungsweg für Patienten, die auf bestehende Medikamente nicht ansprechen.

Die am Donnerstag in Science veröffentlichte Studie stellt nach Ansicht des Teams einen grundlegenden Schritt in Richtung einer neuen Klasse von RNA-basierten Medikamenten dar, die Tausende von genetischen Krankheiten behandeln könnten, die durch eine gemeinsame Mutationsart verursacht werden.eurekalert+1

Funktionsweise

Die Forschung konzentriert sich auf "Nonsense-Mutationen", die vorzeitige Stoppsignale in den genetischen Code einfügen und Zellen daran hindern, vollständige, funktionelle Proteine zu produzieren. Diese Mutationen machen etwa 11 % der erblichen genetischen Erkrankungen aus und betreffen etwa jeden zehnten Mukoviszidose-Patienten, die nicht von CFTR-Modulatoren wie Trikafta von Vertex Pharmaceuticals ↗ 0.69% profitieren können.genengnews+1

Unter der Leitung von Bowen Li, außerordentlicher Professor an der Leslie Dan Faculty of Pharmacy der U of T, entwickelte das Team Suppressor-tRNAs, die vorzeitige Stoppcodons erkennen und die richtige Aminosäure einfügen, wodurch die Zellen wieder in der Lage sind, vollständige Proteine aufzubauen. Ein entscheidender Fortschritt gelang der Co-Autorin Haissi Cui, die eine einzelne chemische Modifikation aus natürlichen tRNAs identifizierte, die die konstruierten Moleküle aktiver und langlebiger machte.utoronto

Um die Therapie zu verabreichen, entwickelte das Team maßgeschneiderte Lipid-Nanopartikel und synthetisierte an einem einzigen Tag etwa 1.000 strukturell unterschiedliche Lipide, um optimale Kandidaten für die tRNA-Abgabe an die Lunge zu finden.utoronto

Präklinische Ergebnisse

In menschlichen Atemwegszellen mit zwei häufigen Nonsense-Mutationen blieb das wiederhergestellte CFTR-Protein über 40 Tage lang funktionsfähig. In einem patientenabgeleiteten Organoid-Modell mit einem komplexen Genotyp, der vier Mutationen enthielt – davon zwei Nonsense-Mutationen –, wirkten weder die modifizierte tRNA noch Trikafta allein. In Kombination jedoch reagierten die Zellen des Patienten: Die tRNA stellte die Produktion des vollständigen Proteins wieder her, während Trikafta dessen Faltung und Aktivität unterstützte.genengnews+1

"Das war ein großartiger Moment für uns, in dem wir das Potenzial der Therapie erkannten", sagte Co-Hauptautor Jingan Chen, ein Doktorand in Lis Labor.utoronto

Breitere Auswirkungen

Da Nonsense-Mutationen unabhängig vom betroffenen Gen nur drei mögliche vorzeitige Stoppcodons erzeugen, könnte die Plattform theoretisch Krankheiten der Lunge, des Gehirns, der Muskeln und anderer Gewebe mit einer gemeinsamen therapeutischen Strategie angehen. Lis Labor arbeitet bereits daran, die Verabreichung auf andere Organe auszuweiten.eurekalert+1

In einem begleitenden Kommentar zur Studie stellten Jacob Myerson und Drew Weissman von der University of Pennsylvania fest, dass "die Ergebnisse von Chen et al. Auswirkungen auf Tausende von Mukoviszidose-Patienten haben", warnten jedoch gleichzeitig davor, dass vor einer klinischen Umsetzung weitere Arbeiten zu Nebenwirkungen und Profilen für Kombinationstherapien erforderlich seien.genengnews