Inhalerad RNA-terapi återställer lungprotein vid cystisk fibros

Forskare vid University of Toronto har visat att kemiskt modifierade transfer-RNA-molekyler, som levereras till lungorna via inhalerade nanopartiklar, kan återställa produktionen av ett kritiskt protein i modeller för cystisk fibros. Detta erbjuder en potentiell behandlingsväg för patienter som inte svarar på befintliga läkemedel.

Studien, som publicerades på torsdagen i Science, representerar vad teamet kallar ett fundamentalt steg mot en ny klass av RNA-baserade läkemedel som kan adressera tusentals genetiska sjukdomar orsakade av en gemensam typ av mutation.eurekalert+1

Hur det fungerar

Forskningen riktar sig mot "nonsensmutationer", som infogar för tidiga stoppsignaler i den genetiska koden och hindrar celler från att producera fullängds, funktionella proteiner. Dessa mutationer står för cirka 11 % av ärftliga genetiska sjukdomar och påverkar ungefär en av tio patienter med cystisk fibros, vilka inte kan dra nytta av CFTR-modulatorer som Vertex Pharmaceuticals ↗ 0.69% Trikafta.genengnews+1

Under ledning av Bowen Li, docent vid U of T's Leslie Dan Faculty of Pharmacy, konstruerade teamet suppressor-tRNA-molekyler som känner igen för tidiga stoppkodon och infogar rätt aminosyra, vilket gör att cellerna kan återuppta byggandet av fullängdsproteiner. Ett viktigt framsteg kom från medförfattaren Haissi Cui, som identifierade en specifik kemisk modifiering från naturliga tRNA-molekyler som gjorde de konstruerade molekylerna mer aktiva och långlivade.utoronto

För att leverera terapin utvecklade teamet skräddarsydda lipid-nanopartiklar, där de syntetiserade cirka 1 000 strukturellt varierande lipider på en enda dag för att hitta optimala kandidater för tRNA-leverans till lungorna.utoronto

Prekliniska resultat

I mänskliga luftvägsceller med två vanliga nonsensmutationer förblev det återställda CFTR-proteinet funktionellt i mer än 40 dagar. I en patienthärledd organoidmodell med en komplex genotyp innehållande fyra mutationer – varav två var nonsensmutationer – fungerade varken det modifierade tRNA-et eller Trikafta var för sig. Men när de kombinerades svarade patientens celler: tRNA-et återställde produktionen av fullängdsprotein medan Trikafta stödde dess veckning och aktivitet.genengnews+1

"Det var ett stort ögonblick för oss, där vi såg potentialen i terapin," säger medförfattaren Jingan Chen, doktorand i Lis laboratorium.utoronto

Bredare implikationer

Eftersom nonsensmutationer endast producerar tre möjliga för tidiga stoppkodon oavsett vilket gen som påverkas, skulle plattformen teoretiskt kunna adressera sjukdomar i lungor, hjärna, muskler och annan vävnad med en gemensam terapeutisk strategi. Lis laboratorium arbetar redan med att utöka leveransen till andra organ.eurekalert+1

I ett perspektiv som åtföljer artikeln noterar Jacob Myerson och Drew Weissman från University of Pennsylvania att "resultaten från Chen et al. har implikationer för tusentals patienter med cystisk fibros," samtidigt som de varnar för att ytterligare arbete kring biverkningar och profiler för kombinationsbehandling krävs före klinisk implementering.genengnews