Įkvepiama RNR terapija atkuria plaučių baltymus cistinės fibrozės modeliuose

Toronto universiteto mokslininkai pademonstruojo, kad chemiškai modifikuotos pernašos RNR (tRNR) molekulės, pristatomos į plaučius per įkvepiamas nanodaleles, gali atkurti svarbaus baltymo gamybą cistinės fibrozės modeliuose, taip suteikdamos potencialų gydymo būdą pacientams, kurie nereaguoja į esamus vaistus.

Tyrimas, ketvirtadienį paskelbtas žurnale „Science“, yra tai, ką komanda vadina fundamentaliu žingsniu link naujos RNR pagrindu sukurtų vaistų klasės, galinčios spręsti tūkstančių genetinių ligų, kylančių dėl bendro tipo mutacijos, problemą.eurekalert+1

Kaip tai veikia

Tyrimas nukreiptas į "beprasmes mutacijas", kurios įterpia priešlaikinius sustojimo signalus į genetinį kodą ir neleidžia ląstelėms gaminti pilno ilgio funkcionalių baltymų. Šios mutacijos sudaro apie 11% paveldimų genetinių sutrikimų ir paveikia apie vieną iš dešimties cistine fibroze sergančių pacientų, kuriems negali padėti CFTR moduliatoriai, tokie kaip „Vertex Pharmaceuticals“ ↗ 0.69% „Trikafta“.genengnews+1

Vadovaujama Toronto universiteto Leslie Dan farmacijos fakulteto docento Bowen Li, komanda sukūrė slopinamąsias tRNR, kurios atpažįsta priešlaikinius sustojimo kodonus ir įterpia teisingą aminorūgštį, leisdamos ląstelėms atnaujinti pilno ilgio baltymų gamybą. Svarbi pažanga buvo pasiekta bendraautoriaus Haissi Cui dėka, kuris identifikavo vieną cheminę modifikaciją, paimtą iš natūralių tRNR, kuri padarė sukurtas molekules aktyvesnes ir ilgaamžiškesnes.utoronto

Norėdama pristatyti terapiją, komanda sukūrė pritaikytas lipidų nanodaleles, per vieną dieną susintetindama apie 1 000 struktūriškai įvairių lipidų, kad surastų optimalius kandidatus tRNR pristatymui į plaučius.utoronto

Ikiklinikiniai rezultatai

Žmogaus kvėpavimo takų ląstelėse, turinčiose dvi dažnas beprasmes mutacijas, atkurtas CFTR baltymas išliko funkcionalus ilgiau nei 40 dienų. Paciento kilmės organoidų modelyje su sudėtingu genotipu, turinčiu keturias mutacijas, iš kurių dvi buvo beprasmės, nei modifikuota tRNR, nei „Trikafta“ atskirai neveikė. Tačiau kai jie buvo sujungti, paciento ląstelės sureagavo: tRNR atkūrė pilno ilgio baltymų gamybą, o „Trikafta“ palaikė jų susilankstymą ir aktyvumą.genengnews+1

"Tai buvo puiki akimirka mums, kai pamatėme terapijos potencialą," sakė bendraautorius Jingan Chen, doktorantas Li laboratorijoje.utoronto

Platesnės pasekmės

Kadangi beprasmės mutacijos sukuria tik tris galimus priešlaikinius sustojimo kodonus, nepriklausomai nuo to, koks genas yra paveiktas, ši platforma teoriškai galėtų spręsti plaučių, smegenų, raumenų ir kitų audinių ligas taikant bendrą terapinę strategiją. Li laboratorija jau dirba plėsdama pristatymą į kitus organus.eurekalert+1

Straipsnį lydinčioje apžvalgoje Jacob Myerson ir Drew Weissman iš Pensilvanijos universiteto pažymėjo, kad "Chen ir kolegų rezultatai turi pasekmių tūkstančiams cistine fibroze sergančių pacientų", tačiau įspėjo, kad prieš klinikinį pritaikymą reikės atlikti tolesnius šalutinio poveikio ir kombinuotos terapijos profilių tyrimus.genengnews