Columbia-Studie: Gen-Editierung bei Embryonen effektiv, aber zu riskant für den klinischen Einsatz

Ein Forscherteam unter der Leitung der Columbia University hat nachgewiesen, dass Base-Editing Gene in menschlichen Embryonen mit bemerkenswerter Präzision verändern kann und in einigen Experimenten eine Genauigkeit von 100 Prozent erreichte. Die am Mittwoch in Nature veröffentlichte Studie deckte jedoch auch eine Reihe von Sicherheitsrisiken auf, die einen klinischen Einsatz derzeit ausschließen.cuimc.columbia+1

Präzise Eingriffe, unvorhersehbare Nebenwirkungen

Das Team um Dieter Egli nutzte Base-Editing – eine sanftere Alternative zum klassischen CRISPR, bei der einzelne DNA-Buchstaben ausgetauscht werden, anstatt beide Stränge zu durchtrennen –, um Mutationen in drei Genen in einzelligen menschlichen Embryonen gezielt anzugehen. Ein Gen, PCSK9, steht im Zusammenhang mit hohem Cholesterinspiegel und Herz-Kreislauf-Erkrankungen; zwei weitere, HBG1 und HBG2, sind an der Hämoglobinproduktion beteiligt und mit Sichelzellenanämie sowie Beta-Thalassämie assoziiert.news-medical+1

Bei Eingriffen an befruchteten Eizellen vor der ersten Zellteilung blieben die Veränderungen in allen Tochterzellen des Embryos erhalten. Die Technik führte jedoch auch zu Chromosomendeletionen, unbeabsichtigten Veränderungen und Mosaikmustern genetischer Veränderungen in den embryonalen Zellen. Bei hohen Konzentrationen des als mRNA verabreichten Editierungswerkzeugs stellten die Embryonen ihre Entwicklung vollständig ein.cuimc.columbia+1

"Mosaizismus schafft eine Reihe von Möglichkeiten, was es unmöglich macht, Ergebnisse vorherzusagen, und verhindert somit eine sinnvolle Anwendung in der Klinik", sagte Egli.cuimc.columbia

Ein klareres Bild der DNA-Reparatur in Embryonen

Die Studie ist die erste, die einen detaillierten Vergleich darüber liefert, wie menschliche Embryonen auf zwei Arten von DNA-Schäden reagieren. Kooperationspartner der Tschechischen Akademie der Wissenschaften steuerten aufgereinigte proteinbasierte Editierungswerkzeuge bei, und Co-Erstautor Štěpán Jeřábek merkte an, dass Embryonen einzelsträngige DNA-Schäden weitaus zuverlässiger reparierten als Doppelstrangbrüche, die durch herkömmliches CRISPR-Cas9 verursacht werden. Die Forscher gewannen zudem Stammzellen aus editierten, sechs Tage alten Embryonen, was eine tiefere Analyse der Editierungseffekte über nachfolgende Zellgenerationen hinweg ermöglichte.eurekalert

Die Ergebnisse erscheinen Monate nachdem ein separates Team der University of Cambridge Base-Editing zur Untersuchung der Rolle des Proteins NANOG in der menschlichen Embryonalentwicklung einsetzte, was im Juni in Nature veröffentlicht wurde. Zusammen unterstreichen die Studien, dass Base-Editing zu einem mächtigen Forschungswerkzeug für die frühe menschliche Biologie wird, auch wenn klinische Anwendungen noch in weiter Ferne liegen.nature

Grenzen für eine mächtige Technologie setzen

"Von Natur aus muss man erst DNA beschädigen, um ein Gen zu editieren", sagte Jeřábek. "Dieses inhärente Potenzial, Schäden zu verursachen, ist auch das, was das Risiko birgt." Egli fügte hinzu, dass bei sichereren Alternativen zur Vorbeugung genetischer Krankheiten "Gen-Editierung nicht die Methode der Wahl ist".cuimc.columbia

Die Forscher hoffen, dass die Arbeit dazu beitragen wird, IVF-Ergebnisse zu verbessern, indem geklärt wird, wie Embryonen mit genomischen Schäden umgehen – und dass sie von einem vorzeitigen klinischen Einsatz abhält. "Ich denke, unsere Studie wird von einer unangemessenen Anwendung dieser Techniken in der Klinik abhalten, weil wir die Risiken klar aufzeigen", sagte Egli.cuimc.columbia