Columbia-studie: Genredigering i embryon effektiv men för riskabel för klinisk användning

Ett forskarteam lett av Columbia University har visat att basredigering kan modifiera gener i mänskliga embryon med anmärkningsvärd precision, med 100 procents noggrannhet i vissa experiment. Studien, som publicerades på onsdagen i Nature, blottlade dock även en rad säkerhetsrisker som utesluter klinisk användning för närvarande.cuimc.columbia+1

Exakta redigeringar, oförutsägbara biverkningar

Columbia-teamet, lett av Dieter Egli, använde basredigering – ett skonsammare alternativ till traditionell CRISPR som byter ut enskilda DNA-bokstäver istället för att klippa båda strängarna – för att rikta in sig på mutationer i tre gener i encelliga mänskliga embryon. En gen, PCSK9, är kopplad till högt kolesterol och hjärt-kärlsjukdomar; två andra, HBG1 och HBG2, är involverade i hemoglobinproduktion och förknippas med sicklecellanemi och beta-talassemi.news-medical+1

När ingreppet utfördes på befruktade ägg före den första celldelningen kvarstod ändringarna i alla embryots dotterceller. Men tekniken producerade även kromosomdeletioner, oavsiktliga förändringar och mosaikmönster av genetiska förändringar i embryonala celler. Vid höga koncentrationer av redigeringsverktyget, levererat som mRNA, avstannade embryonas utveckling helt.cuimc.columbia+1

"Mosaik skapar en rad möjligheter, vilket gör det omöjligt att förutsäga utfall, och det hindrar därmed meningsfull tillämpning i kliniken," sa Egli.cuimc.columbia

En tydligare bild av DNA-reparation i embryon

Studien är den första som ger en detaljerad jämförelse av hur mänskliga embryon svarar på två typer av DNA-skador. Samarbetspartners vid Tjeckiens vetenskapsakademi bidrog med renade proteinbaserade redigeringsverktyg, och medförfattaren Štěpán Jeřábek noterade att embryon reparerade enkelsträngade DNA-skador betydligt mer tillförlitligt än dubbelsträngsbrott orsakade av konventionell CRISPR-Cas9. Forskarna utvann även stamceller från redigerade sex dagar gamla embryon, vilket möjliggjorde djupare analys av redigeringseffekter över efterföljande cellegenerationer.eurekalert

Resultaten kommer månader efter att ett annat team vid University of Cambridge använde basredigering för att studera proteinet NANOG:s roll i mänsklig embryoutveckling, publicerat i Nature i juni. Sammantaget understryker studierna att basredigering håller på att bli ett kraftfullt forskningsverktyg för tidig mänsklig biologi, även om kliniska tillämpningar fortfarande ligger långt fram i tiden.nature

Sätter gränser för en kraftfull teknik

"Av sin natur måste du först skada DNA för att redigera en gen," sa Jeřábek. "Denna inneboende potential att orsaka skada är också det som utgör risken." Egli tillade att när säkrare alternativ finns för att förebygga genetisk sjukdom, "är genredigering inte den metod man bör välja".cuimc.columbia

Forskarna säger att de hoppas att arbetet ska bidra till att förbättra IVF-resultat genom att klargöra hur embryon hanterar genomiska skador – och att det ska avskräcka från för tidig klinisk användning. "Jag tror att vår studie kommer att avskräcka från olämplig användning av dessa tekniker i kliniken, eftersom vi tydligt demonstrerar riskerna," sa Egli.cuimc.columbia