UCLA tehostaa terveitä geenikopioita autismin mutaatioiden torjumiseksi

UCLA Healthin tutkijat ovat käyttäneet muokattua CRISPR-työkalua lisätäkseen kahden autismiin liittyvän geenin jäljellä olevan terveen kopion toimintaa laboratoriossa kasvatetuissa ihmisen aivosoluissa. Näissä malleissa hoito kumosi joitakin mutaatioiden aiheuttamia solutason vaikutuksia, ja se toimi vain soluissa, joissa oli mutaatio. Tutkimus julkaistiin 13. marraskuuta Nature Neuroscience -lehdessä. Kyseessä on varhainen, vain laboratoriossa tehty konseptitodistus, mutta se osoittaa tavan kohdistaa hoito autismin taustalla olevaan biologiaan oireiden sijaan.nature.com

Toimivan kopion tehostaminen

Daniel Geschwindin johtama tiimi tutki CHD8- ja SCN2A-geenejä. CHD8 auttaa säätelemään muita aivojen kehitykseen osallistuvia geenejä, ja SCN2A mahdollistaa neuronien sähköiset signaalit, UCLA Health kertoi. Noin 15 % autismin geneettisestä riskistä johtuu uusista eli de novo -mutaatioista, ja monet niistä poistavat toisen geenin kahdesta kopiosta, jolloin solu ei enää tuota riittävästi geenituotetta.uclahealth.org

Tutkijat eivät muokanneet viallista geeniä. Sen sijaan he kohdistivat CRISPR-aktivaation tehostajiin, DNA-jaksoihin, jotka toimivat kuin säätimet halliten geenin ilmentymisen voimakkuutta. Tavoitteena oli pitää geenin aktiivisuus normaalissa kehityksessä ja välttää haitallista ylituotantoa. Artikkelissa kerrotaan, että yksi tehostajaan kohdistettu opas-RNA yhdistettynä dCas9-p300-proteiiniin lisäsi kohtuullisesti kunkin geenin ilmentymistä kantasoluista johdetuissa neuroneissa ja aivokuoren organoideissa. Mallista riippuen tämä johti mutanttipiirteiden osittaiseen tai täydelliseen korjaantumiseen.nature.com

Mitä soluissa muuttui

CHD8-organoideissa terveen kopion tehostaminen palautti organoidin koon lähelle normaalia, auttoi soluja kypsymään ja siirsi geenien aktiivisuutta kohti tyypillisiä tasoja, UCLA kertoi. SCN2A-neuroneissa se palautti suuren osan niiden normaalista sähköisestä aktiivisuudesta, vaikka jotkin hienovaraisemmat sähköiset ominaisuudet palautuivat normaaliksi vain tietyissä solulinjoissa. Terveissä soluissa ei havaittu geenien aktiivisuuden nousua, eivätkä naapurigeenit vaikuttaneet muuttuvan. Hoidon ajoituksella oli myös merkitystä.uclahealth.org

"Meille merkittävää on se, että menetelmä vaikutti vain mutaation sisältäviin solulinjoihin ja jätti terveet solulinjat rauhaan", sanoi ensimmäinen kirjoittaja George Chen, joka työskentelee nykyään neurologian apulaisprofessorina Children's Hospital Los Angelesissa, UCLA:n tiedotteessa.newswise.com

Pitkä tie kliiniseen käyttöön

Tutkijat korostavat, että kaikki työ tehtiin laboratorion malleissa ja tulokset vaihtelivat solulinjojen välillä. Ennen kuin hoito on mahdollista, he tarvitsevat parempia tapoja toimittaa hoito turvallisesti aivoihin, ja heidän on testattava, toimiiko se vielä varhaiskehitysvaiheen jälkeen, UCLA totesi. Koska menetelmä riippuu terveestä toisesta kopiosta, tiimi uskoo, että sitä voitaisiin soveltaa muihin hermoston kehityshäiriöihin, jotka johtuvat yhdestä viallisesta geenikopiosta.uclahealth.org

Tutkimus täydentää aiempaa työtä samasta aiheesta. Erillisessä Nature-lehdessä julkaistussa tutkimuksessa käytettiin CRISPR-aktivaatiota SCN2A-geeniin liittyvien piirteiden korjaamiseen hiirillä ja ihmisen neuroneilla.nature.com

"Olemme vielä kaukana kliinisestä käytöstä", Chen sanoi, "mutta nämä löydökset antavat toivoa ja osoittavat meille selkeän suunnan."