Forskere har publisert den største katalogen over hvordan menneskeceller leser DNA

Et internasjonalt team av forskere har publisert det de beskriver som den mest omfattende katalogen til dags dato over hvordan menneskeceller tolker sine genetiske instruksjoner. De har kartlagt DNA-bindingspreferansene til hundrevis av transkripsjonsfaktorer og avdekket hvordan kjemiske modifikasjoner omformer disse interaksjonene.

Codebook

Forskningen, ledet av Timothy Hughes ved University of Toronto og publisert i Nature den 4. august, kombinerte fem eksperimentelle plattformer med beregningsanalyser for å karakterisere 332 transkripsjonsfaktorer, proteiner som binder seg til spesifikke DNA-sekvenser for å kontrollere når og hvor gener er aktive. Teamet utførte over 4800 eksperimenter og identifiserte DNA-bindende motiver for 177 transkripsjonsfaktorer som tidligere var dårlig karakterisert, noe som legger til rundt 130 distinkte motiver til det kjente vokabularet for menneskelig genregulering.phys+2

Resultatet er en ressurs forskerne kaller "Codebook". Med fullføringen er 1421 menneskelige transkripsjonsfaktorer nå knyttet til et DNA-bindende motiv. Det menneskelige genomet inneholder totalt omtrent 1600 transkripsjonsfaktorer, noe som betyr at katalogen nå dekker det store flertallet av disse regulatoriske proteinene.biorxiv+1

"Genomene våre inneholder instruksjonene for liv, men å forstå hvordan celler faktisk leser disse instruksjonene har forblitt en av biologiens største utfordringer," sa Bart Deplancke ved EPFL, en medkorresponderende forfatter på studien. "Dette arbeidet bringer oss mye nærmere en komplett ordbok over proteinene som kontrollerer genuttrykk."miragenews+1

Et kjemisk lag oppå DNA

I en tilhørende artikkel publisert i Nature Communications, introduserte Deplanckes team meSMiLE-seq, en mikrofluidisk metode som samtidig sammenligner hvordan transkripsjonsfaktorer binder metylert og umetylert DNA. Forskerne studerte 114 transkripsjonsfaktorer og oppnådde bindingsmodeller for 48. Av disse viste 14 større affinitet for metylert DNA eller gjenkjente alternative metyleringsavhengige motiver, mens 13 viste redusert binding til metylerte sekvenser.biorxiv+2

"DNA-metylering slår ikke bare gener av eller på," sa Antoni Gralak, studiens førsteforfatter. "Det endrer hvordan genomet tolkes. Arbeidet vårt viser at mange transkripsjonsfaktorer effektivt leser et ekstra lag med informasjon som ligger oppå DNA-sekvensen."phys

Implikasjoner for sykdomsforskning

Samlet gir de to studiene et mer komplett bilde av genregulering. Codebook etablerer hvor transkripsjonsfaktorer kan binde seg basert på DNA-sekvens alene, mens meSMiLE-seq-arbeidet viser hvordan kjemiske merker ytterligere modifiserer denne gjenkjenningen. Samarbeidet trakk på mer enn to dusin institusjoner over hele Nord-Amerika, Europa og Russland.miragenews

Ifølge University of Toronto belyser funnene titusenvis av tidligere ukjente bindingssteder gjennom hele det menneskelige genomet. Deplancke sa at arbeidet kan forbedre hvordan forskere tolker genetiske varianter knyttet til sykdom og bidra til å forklare hvorfor identiske DNA-sekvenser oppfører seg forskjellig på tvers av celletyper, spørsmål som er sentrale for å forstå utvikling, aldring og kreft.actu.epfl+2