Ny genterapiplattform använder hjärnans eget vätskesystem för att kringgå blod-hjärnbarriären

Forskare vid University of Rochester Medical Center har utvecklat en genterapiplattform som utnyttjar hjärnans naturliga vätsketransportnätverk – det glymfatiska systemet – för att distribuera konstruerade virala vektorer brett genom hjärnvävnaden, vilket erbjuder en potentiell väg runt en av neurologins mest envisa hinder: blod-hjärnbarriären.

Studien, som publicerades den 8 juli i Nature Biotechnology, beskriver hur specialmodifierade adeno-associerade virus serotyp 5 (AAV5)-vektorer, levererade in i cisterna magna vid hjärnans bas och kombinerade med hypertonisk behandling för att förbättra upptaget av cerebrospinalvätska, uppnådde utbredd transduktion av mänskliga gliaceller hos chimära möss, samtidigt som infektion av perifera organ minimerades.urmc.rochester+2

Hur det fungerar

Plattformen kombinerar två innovationer. För det första använde teamet en in vivo-selektionsprocess i chimära möss med mänskliga gliaceller – djur vars hjärnor innehåller mänskliga gliaprogenitorceller – för att identifiera AAV5-kapsidvarianter som företrädesvis infekterar mänskliga gliaceller och deras avledda astrocyter och oligodendrocyter. Kandidatkapsider filtrerades mot viscerala organ för att eliminera vektorer med systemisk tropism.pubmed.ncbi.nlm.nih+1

För det andra, istället för att leverera vektorerna intravenöst, injicerade forskarna dem i cerebrospinalvätskan och utlöste systemisk hypertonicitet, vilket drev vätska in i hjärnans glymfatiska kanaler. Denna metod distribuerade AAV-erna genom hela hjärnparenkymet samtidigt som den i stor utsträckning kringgick blod-hjärnbarriären och minskade exponeringen för levern, en vanlig källa till toxicitet vid konventionell genterapi.eurekalert+1

Terapeutiska implikationer

Forskarna tror att plattformen kan visa sig vara särskilt värdefull för störningar i hjärnans vita substans, där gliaceller spelar en central roll. Potentiella användningsområden inkluderar multipel skleros, Huntingtons sjukdom, åldersrelaterad förlust av vit substans och sällsynta neurologiska tillstånd hos barn kopplade till gliadysfunktion.urmc.rochester+1

> "Glymfatisk leverans av kapsidmodifierade AAV5-vektorer möjliggör effektiv transgenleverans till mänskliga gliaceller i hela den vuxna mushjärnan, med minimal transduktion utanför målet," skrev författarna.nature+1

Återstående hinder

Arbetet utfördes på möss, och att överföra metoden till mänskliga patienter kommer att kräva demonstration av säkerhet och effekt i större djurmodeller och så småningom kliniska prövningar. Ändå, genom att koncentrera terapeutiska vektorer i hjärnan och borta från andra organ, adresserar strategin två ihållande hinder för neurologisk genterapi – begränsad distribution och systemisk toxicitet – i ett enda leveransramverk.eurekalert+1