Uusi geeniterapia-alusta hyödyntää aivojen omaa nestekiertoa veri-aivoesteen ohittamiseksi

Rochesterin yliopiston lääketieteellisen keskuksen tutkijat ovat kehittäneet geeniterapia-alustan, joka hyödyntää aivojen luonnollista nesteenkuljetusverkostoa — glymfaattista järjestelmää — muokattujen virusvektorien jakamiseen laajasti aivokudokseen. Tämä tarjoaa mahdollisen reitin neurologian yhden sitkeimmän esteen, veri-aivoesteen, kiertämiseen.

Heinäkuun 8. päivänä Nature Biotechnology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa kuvataan, kuinka erityisesti muokatut adeno-assosioituneen viruksen serotyyppi 5 (AAV5) -vektorit, jotka toimitettiin aivojen tyvessä sijaitsevaan cisterna magnaan ja yhdistettiin hypertoniseen hoitoon selkäydinnesteen imeytymisen tehostamiseksi, saavuttivat laajamittaisen ihmisen glia-solujen transduktion kimeerisissä hiirissä minimoiden samalla perifeeristen elinten infektioita.urmc.rochester+2

Miten se toimii

Alusta yhdistää kaksi innovaatiota. Ensinnäkin tiimi käytti in vivo -valintaprosessia ihmisen glia-kimeerisissä hiirissä — eläimissä, joiden aivot sisältävät ihmisen glia-kantasoluja — tunnistaakseen AAV5-kapsidivariantteja, jotka infektoivat ensisijaisesti ihmisen glia-soluja sekä niistä johdettuja astrosyyttejä ja oligodendrosyyttejä. Kandidaattikapsidit suodatettiin viskeraalisten elinten suhteen systeemisen tropismin omaavien vektorien eliminoimiseksi.pubmed.ncbi.nlm.nih+1

Toiseksi, sen sijaan että vektorit olisi toimitettu suonensisäisesti, tutkijat ruiskuttivat ne selkäydinnesteeseen ja laukaisivat systeemisen hypertonisuuden, joka ajoi nestettä aivojen glymfaattisiin kanaviin. Tämä lähestymistapa jakoi AAV-vektorit koko aivojen parenkyymiin ohittaen samalla suurelta osin veri-aivoesteen ja vähentäen altistumista maksalle, joka on yleinen toksisuuden lähde perinteisessä geeniterapiassa.eurekalert+1

Terapeuttiset vaikutukset

Tutkijat uskovat, että alusta voisi olla erityisen arvokas aivojen valkean aineen häiriöissä, joissa glia-soluilla on keskeinen rooli. Mahdollisia sovelluksia ovat multippeliskleroosi, Huntingtonin tauti, ikääntymiseen liittyvä valkean aineen häviäminen ja harvinaiset glia-solujen toimintahäiriöihin liittyvät lasten neurologiset sairaudet.urmc.rochester+1

> "Kapsidimuokattujen AAV5-vektorien glymfaattinen annostelu mahdollistaa tehokkaan geeninsiirron ihmisen glia-soluihin koko aikuisen hiiren aivoissa, minimaalisella kohdealueen ulkopuolisella transduktiolla", kirjoittivat tekijät.nature+1

Jäljellä olevat esteet

Työ tehtiin hiirillä, ja menetelmän siirtäminen ihmispotilaille vaatii turvallisuuden ja tehon osoittamista suuremmissa eläinmalleissa ja lopulta kliinisissä kokeissa. Silti keskittämällä terapeuttiset vektorit aivoihin ja pois muista elimistä, strategia ratkaisee kaksi neurologisen geeniterapian pysyvää estettä — rajoitetun jakelun ja systeemisen toksisuuden — yhdessä annostelukehyksessä.eurekalert+1