Människosäkert läkemedel reparerar DNA-skador i Alzheimers-musmodell

Neuroforskare vid King's College London har funnit att ett läkemedel som redan visat sig vara säkert för människor kan minska flera drag av Alzheimers sjukdom hos möss genom att reparera trasigt DNA i neuroner och minska hjärninflammation, enligt en studie publicerad den 8 juli i FEBS Open Bio.kcl+1

Ett läkemedel med ett försprång

KCL-286, som ursprungligen utvecklades för ryggmärgsskador, är ett förstklassigt oralt läkemedel som aktiverar retinsyrereceptor-beta, ett protein involverat i kroppens bearbetning av vitamin A. Läkemedlet hade redan klarat fas 1-studier för säkerhet och tolerabilitet hos människor, vilket forskare säger kan dramatiskt förkorta den tidslinje som vanligtvis krävs för att få ut en ny terapi till patienter.pubmed.ncbi.nlm.nih+1

Genom att använda Tg2576-musmodellen för Alzheimers sjukdom fann teamet att KCL-286 förbättrade reparationen av DNA-dubbelsträngsbrott i neuroner – en typ av skada som uppstår tidigt i Alzheimers progression och som först nyligen har utforskats som ett mål för läkemedel. Behandlade möss hade långt färre av dessa brott jämfört med obehandlade djur.febs.onlinelibrary.wiley+1

"DNA-dubbelsträngsbrott är som ett rep som går av helt, istället för att bara fransa sig i kanterna. Vi fann att KCL-286 främjar reparation av dessa brott, vilket gör att vi kan rikta in oss på ett nyckeldrag hos Alzheimers sjukdom," sa professor Jonathan Corcoran vid King's Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience.kcl

Bortom amyloid och tau

Studien representerar ett avsteg från den dominerande strategin för utveckling av Alzheimers-läkemedel, som har fokuserat på att rensa bort amyloid-beta-plack och tau-nystan från hjärnan. Godkända läkemedel som enbart riktar sig mot amyloid har visat begränsad klinisk nytta. KCL-286 adresserar däremot DNA-skador och neuroinflammation – processer som tros börja i de tidigaste stadierna av sjukdomen.kcl

"Våra resultat visar att KCL-286 inte bara riktar sig mot DNA-skador utan också minskar inflammation, två processer som uppstår mycket tidigt i progressionen av Alzheimers sjukdom. Detta belyser dess potential som en sjukdomsmodifierande terapi snarare än att bara adressera symtom," sa Dr. Maria Goncalves, som ledde utvecklingen av läkemedlet.eurekalert+1

Vägen till kliniken

Forskarna noterade att delade molekylära vägar mellan ryggmärgsskada och Alzheimers sjukdom först ledde dem till att hypotetisera att KCL-286 skulle kunna fungera vid neurodegeneration. Dess tidigare säkerhetsdata från friska mänskliga frivilliga – som tolererade doser som översteg de som förväntas vara kliniskt relevanta – positionerar läkemedlet för snabbare framsteg in i Alzheimers-fokuserade studier. Studien finansierades av Medical Research Council och Wellcome Trust.pubmed.ncbi.nlm.nih+1