Une nouvelle plateforme de thérapie génique utilise le système de fluides du cerveau pour contourner la barrière hémato-encéphalique

Des chercheurs du centre médical de l'Université de Rochester ont développé une plateforme de thérapie génique qui exploite le réseau naturel de transport de fluides du cerveau — le système glymphatique — pour distribuer des vecteurs viraux modifiés dans l'ensemble du tissu cérébral, offrant une voie potentielle pour contourner l'un des obstacles les plus tenaces de la neurologie : la barrière hémato-encéphalique.

L'étude, publiée le 8 juillet dans Nature Biotechnology, décrit comment des vecteurs de virus adéno-associés de sérotype 5 (AAV5) spécialement modifiés, administrés dans la grande citerne à la base du cerveau et associés à un traitement hypertonique pour améliorer l'absorption du liquide céphalo-rachidien, ont permis une transduction généralisée des cellules gliales humaines chez des souris chimériques tout en minimisant l'infection des organes périphériques.urmc.rochester+2

Comment ça marche

La plateforme combine deux innovations. Premièrement, l'équipe a utilisé un processus de sélection in vivo chez des souris chimériques à glie humaine — des animaux dont le cerveau contient des cellules progénitrices gliales humaines — pour identifier des variantes de la capside AAV5 qui infectent préférentiellement la glie humaine ainsi que ses astrocytes et oligodendrocytes dérivés. Les capsides candidates ont été filtrées par rapport aux organes viscéraux afin d'éliminer les vecteurs présentant un tropisme systémique.pubmed.ncbi.nlm.nih+1

Deuxièmement, plutôt que d'administrer les vecteurs par voie intraveineuse, les chercheurs les ont injectés dans le liquide céphalo-rachidien et ont déclenché une hypertonicité systémique, ce qui a poussé le fluide dans les canaux glymphatiques du cerveau. Cette approche a distribué les AAV dans tout le parenchyme cérébral tout en contournant largement la barrière hémato-encéphalique et en réduisant l'exposition au foie, une source courante de toxicité dans la thérapie génique conventionnelle.eurekalert+1

Implications thérapeutiques

Les chercheurs estiment que la plateforme pourrait s'avérer particulièrement précieuse pour les troubles de la substance blanche du cerveau, où les cellules gliales jouent un rôle central. Les applications potentielles incluent la sclérose en plaques, la maladie de Huntington, la perte de substance blanche liée à l'âge et des affections neurologiques infantiles rares liées à un dysfonctionnement glial.urmc.rochester+1

> « L'administration glymphatique d'AAV5 à capside modifiée permet une délivrance efficace de transgène à la glie humaine dans tout le cerveau de la souris adulte, avec une transduction hors cible minimale », ont écrit les auteurs.nature+1

Obstacles restants

Les travaux ont été menés sur des souris, et la transposition de l'approche aux patients humains nécessitera de démontrer la sécurité et l'efficacité dans des modèles animaux plus grands, puis lors d'essais cliniques. Néanmoins, en concentrant les vecteurs thérapeutiques dans le cerveau et à l'écart des autres organes, la stratégie s'attaque à deux obstacles persistants à la thérapie génique neurologique — la distribution limitée et la toxicité systémique — dans un cadre d'administration unique.eurekalert+1