UCLA posiluje zdravé kopie genů v boji proti autismu

Výzkumníci z UCLA Health použili modifikovaný nástroj CRISPR k posílení zbývající zdravé kopie dvou genů spojených s autismem v lidských mozkových buňkách vypěstovaných v laboratoři. V těchto modelech léčba zvrátila některé buněčné účinky mutací a fungovala pouze v buňkách, které mutaci nesly. Studie byla zveřejněna 13. listopadu v časopise Nature Neuroscience. Jedná se o raný laboratorní důkaz konceptu, který však ukazuje cestu k cílené léčbě biologických příčin autismu namísto pouhého potlačování symptomů.nature.com

Posílení funkční kopie

Tým pod vedením Daniela Geschwinda zkoumal geny CHD8 a SCN2A. CHD8 pomáhá řídit další geny zapojené do vývoje mozku a SCN2A umožňuje neuronům vysílat elektrické signály, uvedla UCLA Health. Přibližně 15 % genetického rizika autismu pochází z nových, tzv. de novo mutací, a mnohé z nich vyřadí jednu ze dvou kopií genu, takže buňka již nevytváří dostatek genového produktu.uclahealth.org

Vědci neupravovali vadný gen. Místo toho zaměřili aktivaci CRISPR na enhancery, úseky DNA, které fungují jako ovladače určující sílu genové exprese. Cílem bylo udržet aktivitu genu v souladu s normálním vývojem a vyhnout se škodlivé nadměrné expresi. Studie uvádí, že jedna vodicí RNA zacílená na enhancer v kombinaci s dCas9-p300 mírně zvýšila expresi každého genu v neuronech odvozených z kmenových buněk a v kortikálních organoidech. V závislosti na modelu to vedlo k částečné nebo úplné záchraně mutantních rysů.nature.com

Co se v buňkách změnilo

Podle UCLA u organoidů s mutací CHD8 posílení zdravé kopie přiblížilo velikost organoidů normálu, pomohlo buňkám dozrát a posunulo genovou aktivitu směrem k typickým hodnotám. U neuronů s mutací SCN2A byla obnovena většina jejich normální elektrické aktivity, ačkoliv některé jemnější elektrické vlastnosti se vrátily do normálu pouze u určitých buněčných linií. Zdravé buňky nevykazovaly žádné zvýšení genové aktivity a sousední geny nebyly ovlivněny. Důležité bylo také načasování léčby.uclahealth.org

"Co nás zaujalo, je to, že přístup fungoval pouze u buněčných linií nesoucích mutaci a zdravé buněčné linie nechal být," uvedl v tiskové zprávě UCLA první autor studie George Chen, nyní odborný asistent neurologie v dětské nemocnici v Los Angeles.newswise.com

Dlouhá cesta ke klinickému využití

Autoři zdůrazňují, že veškerá práce byla provedena na laboratorních modelech a výsledky se mezi buněčnými liniemi lišily. Předtím, než bude možná jakákoli terapie, budou potřebovat lepší způsoby, jak léčbu bezpečně doručit do mozku, a budou muset otestovat, zda funguje i po skončení raného vývojového okna, poznamenala UCLA. Protože metoda závisí na zdravé druhé kopii, tým očekává, že by mohla být aplikovatelná i na další neurovývojové stavy způsobené jednou vadnou kopií genu.uclahealth.org

Studie navazuje na dřívější práce se stejnou myšlenkou. Samostatný výzkum publikovaný v Nature využil aktivaci CRISPR k záchraně rysů spojených se SCN2A u myší a lidských neuronů.nature.com

"Jsme stále daleko od klinické praxe," řekl Chen, "ale tato zjištění dávají naději a ukazují nám jasný směr."