Una nueva plataforma de terapia génica utiliza el propio sistema de fluidos del cerebro para eludir la barrera hematoencefálica

Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Rochester han desarrollado una plataforma de terapia génica que aprovecha la red natural de transporte de fluidos del cerebro —el sistema glinfático— para distribuir vectores virales modificados por todo el tejido cerebral, ofreciendo una posible vía para sortear uno de los obstáculos más persistentes de la neurología: la barrera hematoencefálica.

El estudio, publicado el 8 de julio en Nature Biotechnology, describe cómo los vectores del virus adenoasociado serotipo 5 (AAV5) especialmente modificados, administrados en la cisterna magna en la base del cerebro y combinados con un tratamiento hipertónico para mejorar la absorción del líquido cefalorraquídeo, lograron una transducción generalizada de células gliales humanas en ratones quiméricos, minimizando al mismo tiempo la infección de órganos periféricos.urmc.rochester+2

Cómo funciona

La plataforma combina dos innovaciones. En primer lugar, el equipo utilizó un proceso de selección in vivo en ratones quiméricos con glía humana —animales cuyos cerebros contienen células progenitoras gliales humanas— para identificar variantes de la cápside del AAV5 que infectan preferentemente la glía humana y sus astrocitos y oligodendrocitos derivados. Las cápsides candidatas se filtraron frente a los órganos viscerales para eliminar los vectores con tropismo sistémico.pubmed.ncbi.nlm.nih+1

En segundo lugar, en lugar de administrar los vectores por vía intravenosa, los investigadores los inyectaron en el líquido cefalorraquídeo y provocaron una hipertonicidad sistémica, lo que impulsó el fluido hacia los canales glinfáticos del cerebro. Este enfoque distribuyó los AAV por todo el parénquima cerebral, eludiendo en gran medida la barrera hematoencefálica y reduciendo la exposición al hígado, una fuente común de toxicidad en la terapia génica convencional.eurekalert+1

Implicaciones terapéuticas

Los investigadores creen que la plataforma podría resultar especialmente valiosa para los trastornos de la sustancia blanca del cerebro, donde las células gliales desempeñan un papel central. Entre las posibles aplicaciones se incluyen la esclerosis múltiple, la enfermedad de Huntington, la pérdida de sustancia blanca relacionada con la edad y afecciones neurológicas infantiles poco frecuentes relacionadas con la disfunción glial.urmc.rochester+1

> "La administración glinfática de AAV5 modificados en la cápside permite una entrega eficiente de transgenes a la glía humana en todo el cerebro del ratón adulto, con una transducción mínima fuera del objetivo", escribieron los autores.nature+1

Obstáculos restantes

El trabajo se llevó a cabo en ratones, y la traslación del enfoque a pacientes humanos requerirá demostrar la seguridad y la eficacia en modelos animales más grandes y, finalmente, en ensayos clínicos. Aun así, al concentrar los vectores terapéuticos en el cerebro y lejos de otros órganos, la estrategia aborda dos barreras persistentes para la terapia génica neurológica —la distribución limitada y la toxicidad sistémica— en un único marco de administración.eurekalert+1