UCLA stärker frisk genkopia för att motverka autismmutationer

Forskare vid UCLA Health har använt ett modifierat CRISPR-verktyg för att skruva upp den kvarvarande friska kopian av två autismkopplade gener i laboratorieodlade mänskliga hjärnceller. I dessa modeller reverserade behandlingen vissa av mutationernas cellulära effekter, och den fungerade endast i celler som bar på en mutation. Studien publicerades den 13 november i Nature Neuroscience. Det är ett tidigt konceptbevis utfört i laboratorium, men det pekar på en väg att rikta in sig på biologin bakom autism snarare än dess symtomnature.com.

Att skruva upp den fungerande kopian

Teamet, lett av Daniel Geschwind, studerade CHD8 och SCN2A. CHD8 hjälper till att kontrollera andra gener involverade i hjärnans utveckling, och SCN2A låter neuroner avfyra elektriska signaler, uppger UCLA Health. Cirka 15 % av den genetiska risken för autism kommer från nya, så kallade de novo-mutationer, och många av dem slår ut en av genens två kopior, vilket gör att cellen inte längre producerar tillräckligt av genens produktuclahealth.org.

Forskarna redigerade inte den felaktiga genen. Istället riktade de CRISPR-aktivering mot förstärkare, de DNA-sträckor som fungerar som reglage för hur starkt en gen uttrycks. Målet var att hålla genaktiviteten i takt med normal utveckling och undvika skadlig överuttryckning. Artikeln rapporterar att ett enda förstärkar-riktat guide-RNA parat med dCas9-p300 måttligt ökade uttrycket av varje gen i stamcellsderiverade neuroner och kortikala organoider. Beroende på modell ledde detta till partiell eller fullständig återställning av de mutanta egenskapernanature.com.

Vad förändrades i cellerna

I CHD8-organoider förde förstärkningen av den friska kopian organoidstorleken nära det normala, hjälpte cellerna att mogna och flyttade genaktiviteten mot typiska nivåer, enligt UCLA. I SCN2A-neuroner återställde det mycket av deras normala elektriska aktivitet, även om vissa finare elektriska egenskaper endast återgick till det normala i vissa cellinjer. Friska celler visade ingen ökning i genaktivitet, och närliggande gener påverkades inte. Tidpunkten för behandlingen spelade också rolluclahealth.org.

"Det som sticker ut för oss är att metoden endast agerade i cellinjer som bar på mutationen och lämnade friska cellinjer ifred," sade försteförfattaren George Chen, numera biträdande professor i neurologi vid Children's Hospital Los Angeles, i pressmeddelandet från UCLAnewswise.com.

En lång väg till kliniken

Författarna betonar att allt arbete utfördes i laboratoriemodeller och att resultaten varierade mellan cellinjer. Innan någon terapi är möjlig måste de hitta bättre sätt att leverera behandlingen säkert till hjärnan, och de måste testa om den fortfarande fungerar efter det tidiga utvecklingsfönstret, noterar UCLA. Eftersom metoden är beroende av en frisk andra kopia förväntar sig teamet att den kan tillämpas på andra neuroutvecklingsrelaterade tillstånd orsakade av en enskild felaktig genkopiauclahealth.org.

Studien bygger vidare på tidigare arbete kring samma idé. Separat forskning i Nature använde CRISPR-aktivering för att rädda SCN2A-relaterade egenskaper i möss och mänskliga neuronernature.com.

"Vi är fortfarande långt ifrån kliniken," sade Chen, "men dessa fynd ger hopp och visar oss en tydlig riktning."